Elucidation of chemokine cross-talk underlying pathogenesis of Alzheimer's disease

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03564
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 斉藤 貴志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90360552)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 認知症 / アミロイド病理 / タウ / ケモカイン / グリア

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の克服は、社会的要請の大きな世界的課題である。そのため、発症分子機構を明らかにして、創薬標的を早急に提示する必要がある。これまでの神経細胞中心に着目した研究の限界が世界規模で懸念されており、脳内環境として神経細胞以外のグリア細胞と神経細胞の相互作用の解析が着目されはじめているが、その複雑性から解析は遅れている。２０２０年度は、アミロイド病理およびタウ病理をそれぞれ呈するモデルマウスを用いて、各病理に特異的に連動するサイトカイン/ケモカインスクリーニングを行った。その結果、アミロイド病理およびタウ病理にそれぞれ特異的に連動するケモカインを見出すことに成功した。また、これらケモカインのノックアウトマウスの導入も完了した。今後はこの特異性を担保するための解析を行う必要があるが、病理特異的に連動する因子の同定は、各病理形成機構の解明に「特定の分子」の制御により介入できることを示している。本研究計画では、我々が創出したADモデルマウスを用いて、ケモカインレベルの制御がどのように病理形成に影響するのかをin vitroおよびin vivoの手法で明らかにし、これまでにない新たな創薬標的を提示できる可能性が高く、今後の解析が期待される。また、病態時における神経ーグリア連関の解明は、ADのみならず、他の神経変性疾患の病態形成のための共通項・非共通項を見出すことにも繋がり応用展開が望まれている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AD患者脳およびADモデルマウス（アミロイド病理を呈する：App knockinマウスおよびタウ病理を呈する：P301S-Tau transgenicマウス）を用いて、グリア応答についての免疫組織化学的な共通性を示すことができた。また、それに連動する病理特異的であると期待されるケモカインをスクリーニングで見出してこれたことで、研究戦略に問題がなかったことも示されたため。また、見出したケモカインのノックアウトマウスの導入も完了し、ADモデルマウスとの交配を開始できたため。

Strategy for Future Research Activity

今後は、いかに各AD病理との特異性を示せるかが一つの重要な指針になる。２０２０年度に用いたスクリーニング法でカバーできていないサイトカイン/ケモカインについて、別の手法により再現性の確認と特異性の確認を行う必要がある。また、現在見出しているケモカインについてのノックアウトマウスの導入も完了しているので、ADモデルマウスとの交配・維持、加齢を進め、生化学的解析、病理学的解析を行っていく。また、行動解析のプラットフォームを立ち上げて、高次機能解析も視野に展開していく。