2021 Fiscal Year Annual Research Report
レビー小体病の診断・治療に資するαシヌクレイン標的核医学イメージング法の開発
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20H03622
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小野 正博 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80336180)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邊 裕之 京都大学, 薬学研究科, 講師 (40710786)
飯國 慎平 京都大学, 薬学研究科, 助教 (70837731)
志水 陽一 京都大学, 医学研究科, 講師 (90634212)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | αシヌクレイン / イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レビー小体病(Lewy body disease; LBD)はαシヌクレインタンパク質凝集体（α-syn)を主成分とする神経細胞内封入体であるレビー小体が関与する神経変性疾患である。近年、LBD罹患者は急増しており、その診断・治療法の開発が強く望まれている。本研究の目的はLBD患者脳内に沈着したα-synに特異的結合性を示す核医学分子イメージングプローブを開発し、それを用いてα-synを体外から非侵襲的に定量イメージグする方法を構築することである。我々はこれまでにカルコン類縁体を基盤とした種々のアリール置換基の導入による構造活性動態相関研究を行ってきた。昨年度見出した化合物Xはリコンビナントα-synへの高い結合親和性および結合選択性を示した一方で、正常マウスにおける体内放射能分布実験ではその脳移行性は低値を示した。今年度はこの化合物Xを基盤にさらなる構造最適化を行い、α-syn結合性を保持しつつ、脳移行性を改善した新たなカルコン類縁体を開発することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までの課題であった脳移行性の改善を目指し、Central Nervous System Multiparameter Optimization (CNS MPO) Scoreに着目することで新たな分子設計を行い，α-syn選択的結合性およびマウス脳移行性を示すカルコン類縁体を見出した。しかし、本プローブを用いてモデルマウスにおけるPETイメージングを行ったものの、α-syn凝集体を明瞭に描出することは困難であった。今後、脳移行性の改善を改善することにより有用なα-synイメージングプローブを開発できる可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後マウス脳内でのα-syn凝集体を画像化を目指し、CNS MPO Scoreの構成パラメーターに着目した構造最適化を図ることによって、新規カルコン類縁体を設計・合成し、インビトロおよびインビボ評価実験を継続する。
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