NAD metabolic network via dynamic chromatin regulation defining diversity of radiationinduced DNA damage response

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H04336
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63020:Radiation influence-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Ikura Tsuyoshi 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (70335686)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: NAD / H2AX / acetylation / DNA damage / de novo pathway / salvage pathway

Outline of Final Research Achievements

We have already shown by chromatin immunoprecipitation that de novo NAD synthase, NAD syn1, accumulates at sites of DNA damage in a TIP60-induced H2AX acetylation-dependent manner. In the this study, we investigated the role of this enzyme in the cell nucleus in response to DNA damage stress. We found that the accumulation of NAD syn1 at the site of DNA damage shifts the cytosol-dependent production of NAD from the salvage pathway to the de novo pathway in the cell nucleus, and that the production of NAD in the cell nucleus is necessary to suppress the abnormal acceleration of cellular senescence and tumorigenesis induced by genomic damage stress.

Free Research Field

放射線生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ニコチンアミドジヌクレオチド(NAD)は、老化やがん化において最も変動する代謝物の一つである。加齢に伴いNADが、低下することはよく知られており、NADのサプリメントは、健康食品としてもすでに販売されている。細胞は、いかなるストレスに対してもNADの低下を防ぐ戦略を持ち得ている。今回は、TIP60によるH2AXのアセチル化を介して細胞核内でNAD産生を行うことが、ゲノムストレスによるNADの産生が低下と細胞老化の異常加速を防いでいることを示した。今後はNADの低下を防ぐためにH2AXのアセチル化を亢進させる薬剤の開発が望まれる。