2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of innovative drugs having multistep action for treatment of central cerebral amyloidosis
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20H04540
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| Research Institution | Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
有馬 英俊 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (50260964)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北岸 宏亮 同志社大学, 理工学部, 教授 (60448090)
川上 茂 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20322307)
山吉 麻子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70380532)
斉藤 貴志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90360552)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ドラッグデリバリーシステム / 脳アミロイドーシス / デンドリマー / シクロデキストリン / 結合体 / 多段階作用 / 脳移行 / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病に対する薬剤の臨床試験は数多くなされているが、その成功例はほとんどなく、有効な治療薬の開発が強く望まれている。我々はアルツハイマー病に対する複数の危険因子に対して個々に作用する薬剤ではなく、5つの危険因子（脳におけるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化）に対して多段階かつ同時に抑制する薬剤の開発を企図して、我々が開発した新規化合物であるシクロデキストリン/ポリアミドアミンデンドリマー結合体（CDE)に、さらに静脈内投与後の有効性を可能にする血液脳関門（BBB）透過リガンドを結合したBPB-CDEの構築に関する研究を行っている。また、Apoε4遺伝子発現を特異的に抑制できるsiRNA（Apo-siRNA）とBPB-CDEとの複合体を調製し、それらの化学的・物理的性質、細胞膜透過性、Aβ凝集・繊維形成抑制・溶解効果などの検討を予定し、2020年度は次のような検討を行った。β-シクロデキストリンとPAMAMデンドリマー（G4）との結合体（CDE）にBBB透過リガンドを結合体したBPP-CDEの合成・精製・構造解析を行った。また、BPP-CDEとsiRNA複合体を調製し、その粒子径・PDI・ゼータ電位等の物性について測定する準備を行った。さらに、Aβペプチド（1-40）の凝集体形成に及ぼすPAMAMデンドリマー及びBPP-CDEの影響について検討を行った。一方、学会発表、論文公表、特許出願等の研究業績に関しては得られなかったため、今後の課題とする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2020年度はアルツハイマー病（AD）に対する5つの危険因子（脳におけるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化）に対して抑制作用が期待されるシクロデキストリン/デンドリマー結合体（CDE)に血液脳関門（BBB）を突破可能なリガンドを結合した BPP-CDEを合成し、その構造について検討を行った。また、β-シクロデキストリンとPAMAMデンドリマーとの結合体（CDE）にBBB透過リガンドを結合体したBPP-CDEの合成・精製・構造解析を行った。また、BPP-CDEとsiRNA複合体を調製し、その粒子径・PDI・ゼータ電位等の物性について測定する準備を行った。さらに、Aβペプチド（1-40）の凝集体形成に及ぼすPAMAMデンドリマー及びBPP-CDEの影響について検討を行った。しかし、検討を予定していたin vitro BBBモデルを用いたBPP-CDE及びBPB-CDE/siRNA複合体の細胞透過性、細胞膜からのコレステロール漏出・脂質ラフト抑制効果、抗脳炎症効果ならびに神経原繊維変性抑制効果については未検討であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度は、2020年度に十分に検討ができなかったBPP-CDEとAPOε4遺伝子に対するsiRNA（Apo-siRNA）複合体の粒子径・PDI・ゼータ電位等の物性、Aβペプチド（1-40）の凝集体形成に及ぼすPAMAMデンドリマー及びBPP-CDEの影響、in vitro BBBモデルを用いたBPP-CDE及びBPB-CDE/siRNA複合体の細胞透過性、細胞膜からのコレステロール漏出・脂質ラフト抑制効果、抗脳炎症効果ならびに神経原繊維変性抑制効果について検討を行う予定である。これらに加えて、当初から予定していた健常マウスに各種BPP-CDE/Apo-siRNA複合体を静脈内投与後の体内動態、脳移行性、安全性に関する検討を行う予定である。
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