2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutic strategies for therapy-refractory leukemia
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20H05699
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
前田 高宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (00791972)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 拓司 九州大学, 大学病院, 助教 (20796213)
野上 順平 九州大学, 医学研究院, 助教 (60801751)
増田 豪 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任講師 (70383940)
仙波 雄一郎 九州大学, 医学研究院, 助教 (90816787)
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| Project Period (FY) |
2020-08-31 – 2025-03-31
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| Keywords | TP53 / p53 / 合成致死 / CRISPR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
目的１：白血病難治性を規定する遺伝子異常と合成致死関係にある遺伝子の同定とその分子機構の解明：
Trp53と合成致死関係にある遺伝子としてXpo7を同定し、Xpo7と結合し、かつXpo7の欠失によって細胞内局在が変化する因子としてNpatを同定した。Trp53欠損AML細胞でのみNpatタンパクの発現を認め、NPATがTP53変異細胞の増殖にとってbottleneckである可能性が示唆された。ヒト・マウスTP53欠損・変異AML細胞株において、dTAGによりXPO7/NPATタンパクを急性に分解させ、細胞増殖、細胞周期、アポトーシスに及ぼす影響を検討した。 次に、各種細胞株をマウスに移植し、XPO7/NPAT阻害のin vivoでの抗白血病効果を確認した。さらにヒトTP53変異AMLにおける、NPAT/XPO7の意義を、TCGA, BeatAMLのコホートで検討し、自施設検体を用いて1細胞レベルでのXPO7/NPAT発現とTP53変異状況との関連を見出した(Semba et al. under review)。IGH-CRLF2再構成ALLに対する新たな治療戦略を見出した(Sasaki et al. Blood 2022)
目的２：白血病キードラッグに対する耐性機構の解明と、新規併用療法開発に向けた標的分子の同定：
AMLにおけるVenetoclax感受性を制御する機構を見出し報告した（Nakao et al. Leukemia 2003)。ALLにおけるステロイド感受性にmTOR経路が重要であることを見出し報告した（Imanaga et al. Blood Neoplasia in press）。また、ALLにおけるSelinexor感受性に、DDXタンパクによるMCL1のmRNAの各輸送が重要であることを見出した(Terasaki et al under review)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題で予定していた研究目標はほぼ達成され、関連した5報の論文発表をおこなった。
1. Yamauchi T et al. Leukemia. 2022 Feb;36(2):383-393; 2. Sasaki K et al. Blood. 2022 Feb 3 ;139(5):748-760; 3. Swartzel JC et al.ACS Chem Biol. 2022 Jul 15;17(7):1789-1798; 4. Nakao F et al. Leukemia. 2023 May;37(5):1028-1038; 5. Imanaga et al. Blood Neoplasia. in press
さらに、TP53変異AMLに対する新規治療標的に関連する論文（Semba et al)、Selinexor感受性に関する論文（Terasaki et al)が現在投稿中であり、2024年度中には論文発表する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題では、CRISPR/Cas9全ゲノムスクリーニングを用いて、新規治療標的となりうる分子・系路の同定を行ったが、同定分子を標的とする低分子化合物の同定には到っていない。次年度は本研究課題の最終年度となるが、分子同定から創薬への道筋を探る予定である。実際、DEL (DNA encoded linrary)を使用した化合物スクリーニングを行っている。さらに、薬剤耐性の機序として、遺伝子の発現レベルの関与を継続して検討すると同時に、遺伝子欠損を伴わない細胞内の変化（エピジェネティクス、メタボロームなど）を1細胞レベルでスクリーニングする系を構築中である。
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