カルベノイド挿入反応を利用した含硫黄、窒素、酸素多環式化合物の合成法開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K06946
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 浅川 倫宏 東海大学, 海洋学部, 准教授 (80571257)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷口 透 北海道大学, 先端生命科学研究院, 講師 (00587123)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: インドリン骨格構築 / C-H挿入反応 / 複素環

Outline of Annual Research Achievements

天然からも得られる2,3-置換インドリン骨格を有する化合物群は、その生物活性に興味が持たれており、新たな医薬品候補として期待されている。そのため、2,3-置換インドリン骨格の効率的な合成法の開発は、医薬品開発において重要である。しかしながら、現在知られている合成法は多段階を要することから、より短段階のものが求められている。そこで、本骨格の構築にC-H 挿入反応を利用すれば、より効率的に合成が可能である。近年、大きく進歩してきた不活性な C-H結合へのカルベン挿入反応は、炭素-炭素結合形成反応の際に求電子側に脱離基やカルボニル基を一切必要としない。そのため、前駆体となる水酸基等からの変換の必要もなく、煩雑な保護や脱保護の段階も軽減する魅力的かつ力量のある合成方法論である。また、不活性な C-H 結合への直接的な官能基化は、高いアトムエコノミーや合成の短段階化による効率化へと繋がる。しかし、本法によるヘテロ環合成法の開発は、主として含酸素芳香環への適用報告のみであった。そこで私は、未だ報告例の無かったアニリン窒素隣接位への C-H挿入反応よるインドリン構築法の開発を検討した。
本反応の検討を行うため、反応基質の合成に着手した。従来予定していた金属触媒によるカップリング反応での基質合成は困難であった。そのため、より簡便に合成できる方法を計画した。そして目的のジアゾ化合物を合成し、初期検討としてロジウム(II)触媒を用いたC-H挿入反応を試したところ、目的の反応は進行し、インドリン骨格を有する化合物が得られることを見出した。また、基質の適用性の範囲を調べるため、類縁体の合成に着手し、さらなる検討の準備を進めた。一方で、絶対立体配置の解析のため、構造からのスペクトル予測を進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定であったソフォラフラバノンＨトその類縁体の合成はすでに達成され、窒素含有基質での検討に移っている。環境による当初の研究の遅れはあったが、現在はその遅れもとりもどすことができ、期待する反応が成功したことが大きく評価できる。一方で、試薬の高騰や納期の遅れなどが問題として出ることもあったが、現在は概ね解消されている。

Strategy for Future Research Activity

窒素含有基質における反応の検討をすすめる。
具体的には、反応基質の有する置換基を変更し、置換基の電子効果、立体効果を検証する。
また、立体選択性に対する基質、触媒、溶媒、温度の効果を検証し、更に絶対立体配置に決定を試みる。
さらに、硫黄含有基質の合成検討と、挿入反応への適応検討を本年度に行う。
基質の合成には窒素含有基質の知見を踏まえ、2つのルートで進め、反応基質を合成後、C-H挿入反応への適応を確認し、条件の検討を行う。

Causes of Carryover

コロナ禍での実験計画の遅延が影響し、初年度に繰り越した予算が生じていた。本年度もその影響を受けたが、ほぼ予定通りの
予算を使用したため次年度へと一部繰り越すこととなった。