医療ビッグデータを活用した薬剤性腎障害予防を目指した最適な支持療法の確立

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07132
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 合田 光寛 徳島大学, 病院, 特任助教 (40585965)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石澤 啓介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60398013) ; 石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40610192) ; 座間味 義人 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (70550250)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 薬剤性腎障害 / 医療ビッグデータ / 支持療法

Outline of Annual Research Achievements

シスプラチンは副作用として悪心・嘔吐および腎障害の発生頻度が高いことが知られている。臨床で用いられている抗がん剤誘発悪心・嘔吐に対する制吐薬の一つである5-HT3受容体拮抗薬は、第一世代のオンダンセトロン、第二世代のパロノセトロンなど多くの種類があり、化学療法レジメンによって使い分けられているのが現状である。また、シスプラチンおよびオンダンセトロンはMultidrug and toxin extrusion (MATE) 型輸送体を介して腎臓近位尿細管から排泄されることが知られており、これまでにモデルマウスを用いた検討でオンダンセトロンがシスプラチン誘発腎障害発症のリスク因子となる可能性が示唆されている。そこで、臨床で用いられている各種5-HT3受容体拮抗薬のシスプラチン誘発腎障害に対する影響を検討した。
C57BL6雄性マウスを用いて、シスプラチン誘発腎障害モデルを作製し、腎障害の程度を評価した。その結果、シスプラチン誘発腎障害は、第一世代のオンダンセトロンの前投与によりシスプラチン単独投与群と比較して有意な増悪が認められたが、第二世代のパロノセトロンの前投与では、悪化が認められなかった。また、原子吸光光度計を用いてシスプラチン濃度を測定した結果、オンダンセトロンの前投与により、腎臓中のシスプラチン蓄積量が有意に増加することが明らかになった。さらに、FAERS（大規模副作用症例報告データベース）を用いて、各種5-HT3受容体拮抗薬のシスプラチン誘発腎障害に対する影響を解析した。FAERS解析の結果、シスプラチンと第一世代5-HT3受容体拮抗薬との併用により腎障害の報告オッズ比が1より大きくなることが明らかになった。
本研究の結果より、第二世代5-HT3受容体拮抗薬は第一世代と比較してシスプラチン腎障害に対する影響が少ない可能性が示唆される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

シスプラチン誘発腎障害モデルを用いた検討により、シスプラチン誘発腎障害に対する各種5-HT3受容体拮抗薬の影響、また、原子吸光光度計を用いてシスプラチン濃度を測定した結果、オンダンセトロンの前投与により、腎臓中のシスプラチン蓄積量が有意に増加することが明らかになった。
さらに、FAERS（大規模副作用症例報告データベース）を用いて、各種5-HT3受容体拮抗薬のシスプラチン誘発腎障害に対する影響を解析した。FAERS解析の結果、シスプラチンと第一世代5-HT3受容体拮抗薬との併用により腎障害の報告オッズ比が1より大きくなることが明らかになった。

Strategy for Future Research Activity

マウスを用いたシスプラチン誘発腎障害モデルを用いた検討及びFAERSで明らかにした第一世代5-HT3受容体拮抗薬のシスプラチン誘発腎障害に与える影響に関して、徳島大学病院の診療情報を用いた後方視的調査研究により、臨床現場で実際に影響があるかどうかを検討する。

Causes of Carryover

2020年度の新型コロナウイルス感染症拡大の影響を受け、大学内での研究活動の制限期間が発生し、実験試薬購入のための消耗品費に使用しなかったため、次年度使用額が生じた。翌年度分として請求した研究費と合わせて実験試薬購入のための消耗品費として使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity (2021)
  • Author(s): Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Mitsuhiro Goda, Keijo Fukushima, Seiji Kishi, Masayuki Chuma, Michiko Yamashita, Takahiro Niimura, Kenshi Takechi, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa, Hiromichi Fujino, Toshiaki Tamaki, Ken-ichi Aihara, Koichiro Tsuchiya.
  • Journal Title: Kidney International Volume: 99 Pages: 885～899
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.041
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Successful vancomycin dose adjustment in a sepsis patient with bacterial meningitis using cystatin C (2020)
  • Author(s): Masayuki Chuma, Masateru Kondo, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Mitsuhiro Goda, Naoto Okada, Akitomo Shibata, Mizuho Asada, Jun Oto, Hiroaki Yanagawa, Keisuke Ishizawa
  • Journal Title: Acta Med Okayama Volume: 74 Pages: 365-370
  • DOI: 10.18926/AMO/60376
  • Peer Reviewed
• [Presentation] シスプラチン誘発急性腎障害に対する各種5-HT3受容体拮抗薬併用の影響 (2021)
  • Author(s): 神田 将哉, 合田 光寛, 吉岡 俊彦, 吉田 愛美, 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 由紀, 八木 健太, 濱野 裕章, 岡田 直人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第94回薬理学会年会
• [Presentation] 5-HT3受容体拮抗薬併用によるシスプラチン誘発腎機能障害に与える影響 (2020)
  • Author(s): 神田 将哉, 合田 光寛, 吉岡 俊彦, 吉田 愛美, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 濱野 裕章, 岡田 直人, 池田 康将, 桐野 靖, 中村 敏己, 石澤 啓介
  • Organizer: 第137回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] シスプラチンと5-HT3受容体拮抗薬併用が腎機能障害に与える影響 (2020)
  • Author(s): 相澤 風花, 合田 光寛, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 吉田 愛美, 新村 貴博, 八木 健太, 濱野 裕章, 岡田 直人, 座間味 義人, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第30回日本循環薬理学会
• [Presentation] 臨床研究から発想を得た薬剤耐性菌治療薬による副作用予防のためのドラッグリポジショニング研究 (2020)
  • Author(s): 中馬 真幸, 座間味 義人, 合田 光寛, 八木 健太, 濱野 裕章, 岡田 直人, 近藤 正輝, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第30回日本医療薬学会年会