2020 Fiscal Year Research-status Report
膵がん治療を目的としたアルブミン結合性NOラジカル放出型抗がん剤の開発
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20K07193
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
西 弘二 崇城大学, 薬学部, 准教授 (00398249)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
異島 優 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 准教授 (00457590)
井本 修平 崇城大学, 薬学部, 准教授 (20447189)
山崎 啓之 崇城大学, 薬学部, 教授 (30435143)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膵がん / NOラジカル / ニトロ化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは早期発見が難しく、最も予後の悪い固形がんの1つとして知られている。加えて、化学療法の奏効率も極めて低い。その原因として、膵臓や膵がん細胞周辺の血流量の低さや、腫瘍周辺の間質の多さが薬物移行性を妨げていることが報告されている。最近、NOラジカルが膵がん細胞だけでなく間質細胞に細胞死誘導効果を発揮することが報告された。
そこで我々は、新規膵がん治療薬開発を目的として、新しいNOラジカル放出剤であるニトロ化フェニル酪酸(NO2-PB）を合成した。本化合物は、ヒト膵がん細胞株（AspC1およびBxPC3）に対し時間および濃度依存的な細胞死誘導効果を持つことを見出した。次いで、ニトロ基を水酸基に置換したOH-PBやPBそのものに細胞死誘導効果は見られなかったことから、NO2-PBの効果はNOによるものであることが示唆された。また、NO2-PBの膵がん細胞株Speroid形成抑制効果についても検討したところ、いずれの細胞株（AspC1、BxPC3およびMiapaca2）に対してもSpheroid形成抑制効果を示した。さらに、NO2-PBから放出されるNOラジカルおよびNO2-・NO3-イオン（NOx）を測定したところ、溶解直後にNOラジカルが検出されたのに対し、NOxは24時間まで緩やかな上昇が確認された。これは、NO2-PBの緩やかな細胞死誘導効果の上昇と一致しており、本剤の効果が他のラジカル放出剤より長時間の効果を発揮する可能性を示唆している。さらに、NO2-PBを曝露した細胞において、カスパーゼ活性は上昇せず、ATPの枯渇が観察されたため、NO2-PBによる細胞死誘導メカニズムにはネクロトーシスまたはネクローシスが関与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに、新たに合成したニトロ化合物の１つであるNO2-PBについて、時間および濃度依存的細胞死誘導効果が観察され、そのメカニズムも明らかになりつつある。
さらに、新たに合成した他のニトロ化合物の効果評価ついての検討も順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在進行中である、NO2-PBの細胞死誘導メカニズムを明らかにしつつ、ヒト膵がん細胞株を移植した担癌マウスを作成し、NO2-PBの抗腫瘍効果について検討を行う。
さらに、他の新規ニトロ化合物の合成にも成功しているため、今後はこれらの細胞死誘導効果についても併せて検討を行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
令和2年度は、新型コロナウイルスの影響で学会旅費が発生したなかったため、次年度使用学が発生した。そのため、今年度はこの残額を旅費等に使用する予定である。しかし、今年度も国内の感染状況により旅費としての使用が難しい場合は、物品費として使用する予定である。
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Research Products
(4 results)
