2022 Fiscal Year Annual Research Report
リボフラビン経路を標的とした新規膵臓がん治療法の開発
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20K07558
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
大塩 貴子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (80723238)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
園下 将大 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (80511857)
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
藤井 清永 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (10278327)
小沼 剛 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 助教 (10631682)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膵がん / 新規治療法の開発 / ショウジョウバエ / リボフラビン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは、種々のがんの中で最も予後が悪い。その新規治療法の開発は極めて重要な福祉課題だが、長年の研究にもかかわらず詳細な発生機序や有効な治療標的は十分に解明されていない。
代表者らはこれらの解析を一層推進すべく、膵がんの中でも最も予後が悪い患者群で観察される４遺伝子変異を模倣した初の動物モデル、4-hitショウジョウバエを作出した。このハエは腫瘍細胞の異常な増殖により、ほとんどが成虫になる前に死亡した。そこで代表者らはこのハエを用いた遺伝学的解析を行い、リボフラビン（RF）代謝経路の律速酵素であるRFキナーゼ（RFK）がその悪性形質を促進することを明らかにした。RFは別名ビタミンB2とも呼ばれ、ヒトに必須の栄養素である。RFは細胞内に取り込まれ、その代謝物がフラボタンパク質の補酵素として働き、さまざまな代謝経路の活性化や抗酸化作用など恒常性の維持に重要な役割を果たす。代表者らは、RF経路阻害剤のroseoflavin (RoF) とMEK阻害薬trametinib（Tr）の組み合わせが、そのハエの生存率を大きく回復させ、ヒト膵がん細胞を同所移植したマウスの腫瘍の増大を有意に抑制することを明らかにした。したがってRoFとTrの組み合わせは、膵がんの新規治療薬候補であることが示された。
RoFは特定の細菌によって合成される天然物で、抗菌薬としての利用が検討されてきた。しかし、RoFを培養細胞や哺乳類で使用した報告はないため、代表者はその影響を調べた。RoFをヒト膵がん細胞に添加すると、細胞内のRFやその代謝物の量が低下し、RF経路の下流で働くミトコンドリアの呼吸鎖の活性が濃度依存的に抑制された。さらに、ヒト膵がん細胞を３次元培養してRoFとTrで処置すると、対照細胞と比較してスフェロイドの数や大きさが抑えられた。以上の結果より、RoFはRF経路を競合阻害することによって、膵がんの成長を抑制することが示唆された。
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