糸球体上皮細胞障害における転写因子CTCFと腎内RAS活性化の役割検討

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08181
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 漆原 真樹 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (50403689)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 香美 祥二 徳島大学, 病院, 病院長 (00224337)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 慢性腎臓病 / レニン・アンジオテンシン系 / 糸球体上皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system: RAS）は全身の血圧調節のみならず慢性腎臓病の進展に関与しており、RAS阻害薬は腎障害の進行を抑制する目的で広く用いられている。研究代表者らは小児腎病態における腎内RAS活性化の病態機序について研究を続けてきた。本研究ではインシュレーターの構成タンパクであるCTCFに着目し、糸球体上皮細胞に強い影響があるRAS活性化によるこれまでにない転写因子を介した糸球体上皮細胞障害の病態機序解明や新しい治療法の開発を目的とする。そのために糸球体上皮細胞特異的にCTCFをノックダウンした動物モデルを作製し、RAS活性化による糸球体上皮細胞障害がCTCFによってどのように調節されているのかを明らかにすることを具体的な目標とする。研究代表者らの最新の研究でインシュレーターの構成蛋白の一つであるCTCFを糸球体上皮細胞特異的にノックアウトしたマウスを作製したところ上皮細胞の虚脱変化による糸球体障害を認めるというたいへん興味深い知見を得た。本研究では遺伝子間の相互干渉を防ぐ仕組みであるインシュレーターの糸球体上皮細胞における役割を解明し腎内RAS活性化による蛋白尿の新たな病態機序を明らかにすることにより効果的な治療法を探求した。CTCFノックアウトマウスの糸球体細胞障害について電子顕微鏡解析による、より詳細な上皮細胞障害の形態観察したところ足突起の消失がみられた。さらにネフリン、ポドシンなどのスリット膜関連分子の発現変化を検討しこれらの分子の著明な低下を認めアポトーシス が誘導されていた。またRAS阻害薬を投与し腎障害の進展抑制効果を観察したところ血中クレアチニン上昇が抑制されていることを確認した。これらの結果からCTCFを介したアポトーシス とRASの新たな病態機序が考えられた。