Elucidation of the mechanism of genotype-phenotype correlation in cardiomyopathy using disease-specific isogenic iPS cells

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08193
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: Kodo Kazuki 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338105)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問教授 (70407089) ; 湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 心臓発生 / 胎児心筋細胞 / iPS細胞 / 左室心筋緻密化障害 / 低酸素 / サルコメア

Outline of Final Research Achievements

In this study, we generated iPS cell lines in which the Myosin heavy chain 7 (MYH7) gene was mutated to cause hypertrophic, dilated, or left ventricular noncompaction (LVNC) cardiomyopathies in order to elucidate the mechanism underlying the genotype-phenotype correlation. The LVNC-specific iPS cell-derived cardiomyocytes (LVNC iPS-CM) showed a disruption of the sarcomere structure and increased proliferative potential. Comprehensive gene expression analysis revealed activation of HIF1A-related signals in LVNC iPS-CMs compared to control iPS-CMs, suggesting the intracellular gene regulatory pattern that mimic the increased proliferative potential of embryonic cardiomyocytes in hypoxic environments may reflect the pathophysiology of LVNC.

Free Research Field

小児循環器

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

先行研究で、低酸素環境における心筋細胞増殖能および心室の肉柱形成亢進について動物実験における報告が少数認められていたが、ヒトにおいて実証されたことは無かった。本研究で、胎児心筋の低酸素環境下ではMYH7の発現が亢進するが、MYH7変異により心筋繊維構築が障害された場合、心筋細胞内でHIF1A活性化を介して低酸素環境を模倣することにより、MYH7発現を強制的に増加させようとする代償機構が働く可能性、さらに低酸素環境を模倣した遺伝子発現パターンが心筋細胞の成熟を障害し、心筋緻密層の形成が破綻する可能性が示された。ヒト心筋成熟の障害機序の一端を解明することで、心筋症の治療開発の一助となる知見を得た。