2022 Fiscal Year Research-status Report
The genetic analysis and underlying function of the endoplasmic reticulum membrane protein targeting inherited arrhythmogenic syndromes
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20K08473
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
伊藤 英樹 広島大学, 病院(医), 教授 (30402738)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
加藤 浩一 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)
堀江 稔 滋賀医科大学, NCD疫学研究センター, 特任教授 (90183938) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | リアノジン受容体 / 心室細動 / 突然死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Short coupled variants of torsades de pointesは著しく短い連結期(<300ms)を有する心室性期外収縮が心電図上T波の頂点若しくはその前のタイミングで発生することで心室細動が生じる致死性不整脈疾患で、特発性心室細動の一亜型である。突然死の家族歴を有することもあり、遺伝的素因が背景に存在することが疑われてきたが、我々は筋小胞体膜蛋白質に存在するリアノジン受容体の遺伝子変異が原因であることを明らかにしている。患者に見出された遺伝子変異を強制発現系で解析すると、機能喪失型のリアノジン受容体であることが分かった。細胞内Ca動態に関与する蛋白質群の遺伝子変異が本疾患の他の候補遺伝子と予測し、6つの遺伝子(TMEM38A, CCDC47, TMEM182, HHATL, TMEM109, JPH2)のエクソン解析を実施したが、遺伝子変異を同定することはできなかった。他機関の解析結果などを考慮しても、現時点ではリアノジン受容体がShort coupled variants of torsades de pointesの主要な原因遺伝子であると考えられた。
機能喪失型のリアノジン受容体が心室細動を発生させる機序は未だ不明である。我々は2011年にGaurらが報告したCa動態に関連したシミュレーションプログラムを活用し、単一細胞内での変化を観察している。リアノジン受容体のマルコフモデルにおけるkC1O1とkC2O2を0にすることでリアノジン受容体がopen stateに移行できない状態となり、Short coupled variants of torsades de pointesモデルを再現できる。細胞質内Ca濃度、L型Caチャネル、Na/Ca交換系、Caポンプなどの動態変化を観察している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
遺伝学的検討は予定通り進行したが、病態解析が遅れている。プログラミングの設定、研究環境のセッティングに時間を要した。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝学的検査上、リアノジン受容体以外の遺伝子に原因となる変異を同定できなかった。来年度は、Caダイナミクスのシミュレーションプログラムを利用し機能喪失型のリアノジン受容体が致死性不整脈を発生させるメカニズムを解明する。
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| Causes of Carryover |
共同研究者との打ち合わせのために費用を使用する予定であったが、コロナ感染のため共同研究者と対面で打ち合わせをすることが困難であった。遺伝学的解析については終了しており、病態解析の費用に充てる。
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