PAR-2シグナルによる心臓特異的炎症機構の解明と新たな心臓病治療法の開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08492
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 植松 悦子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教務補佐員 (10352080)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 添木 武 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (60393211)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 循環器 / プロテアーゼ活性化受容体（PAR） / 心房細動 / 心筋梗塞

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、プロテアーゼ活性化受容体（Protease-activated receptors: PAR）2シグナルは炎症作用・線維化促進作用等により心房・心室リモデリングの進行を促進するという仮説を立て、検証した。PAR2欠損マウスおよび野生型マウスにアンジオテンシンⅡを2週間投与し，対照群との比較を行った。アンジオテンシン2投与後、PAR2欠損マウスでは野生型マウスに比べて心房細動誘発率は低く、心房における線維化が抑制されていた。次に、事前に心房高頻度ペーシングが施行された自然高血圧ラットに、FXa阻害薬であるリバーロキサバンの経口投与を行い、ワルファリン経口投与群、対照群との比較を行った。その結果、リバーロキサバン投与群では、対照群、ワルファリン投与群に比べて炎症や線維化に関与する遺伝子発現が有意に抑制されていた。また、リバーロキサバン投与群では、ワルファリン投与群および対照群に比べて心房細動誘発率が有意に低かった。また、リバーロキサバン投与群ではワルファリン投与群および対照群に比べて心房の線維化が有意に抑制されていた。次に、SDラットに心筋梗塞を作成し、エドキサバンまたは対照群を4週間投与した。その結果、エドキサバンは対照群と比べ、左心室の拡大を抑制していた。梗塞サイズに変化はなかったが、エドキサバンは非梗塞巣の線維化を抑制し、左室拡張末期圧も改善させた。FXa-PAR2シグナルは炎症を介した線維化促進作用等により心房リモデリングの進行を促進し心房細動を起こしやすくすることが明らかとなり、リバーロキサバンはFXa経路を阻害し、心房の炎症反応と線維化を抑制することで心房細動の発症予防に役立つことが示唆された。さらに、エドキサバンは心室の線維化抑制により、心筋梗塞後の左室リモデリングの進展を抑制する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

PAR2欠損マウスおよび野生型マウスに対しアンジオテンシンIIの持続的投与を施行し、PAR2の有無による生理学的・病理学的・生化学的変化の評価することに関しては、上述したように概ね順調に進んでいる。また、FXa阻害薬であるリバーロキサバン、ワルファリンの経口投与による心房リモデリングや心房細動誘発率に対する効果に関しても概ね順調に進んでいる。心筋梗塞モデルなど他の心不全モデルでの経口Xa阻害薬の効果の検証も進行中である。しかしながら、培養心臓線維芽細胞・心筋細胞・肥満細胞・マクロファージなどにおけるPAR2シグナルの検討、骨髄特異的PAR-2欠損マウスと骨髄特異的PAR-2発現マウスを用いた心房・心室での炎症・線維化などの検討など関してはまだ実験自体、開始されていない。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、野生型マウスおよびPAR2欠損マウスに対しアンジオテンシンIIの持続的投与を施行し、心房・心室組織および浸潤炎症細胞でのPAR2を介した炎症所見を調べる。それらと並行して、骨髄特異的PAR-2欠損マウスと骨髄特異的PAR-2発現マウスを作成し、心房・心室の線維化、炎症性変化、並びに心房細動・心室細動の誘発率を調べ、コントロールマウスと比較する。また、ヒト心臓線維芽細胞、心筋細胞、肥満細胞およびマウロファージを培養し、PAR-2の発現を確認する。その上で、PAR-2のリガンドとなり得るXa因子、トリプターゼなどによる細胞増殖・肥大並びに細胞内シグナルを評価し、活性酸素や炎症性サイトカインの発現を調べる。