2020 Fiscal Year Research-status Report
Identification of transcriptional signaling networks that control the quality and quantity of the bone marrow microenvironment
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20K08733
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
細川 健太郎 九州大学, 医学研究院, 講師 (90569584)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新井 文用 九州大学, 医学研究院, 教授 (90365403)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 間葉系幹細胞 / ニッチ / 造血幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近のTikhonovaらの報告によると、Lepr陽性間葉系幹細胞(Lepr+MSC)は均一ではなく、Osteogenic MSC(oMSC)とAdipogenic MSC(aMSC)の混在した分画であることが示されている。本研究でも、Lepr特異的Foxp2欠損マウス由来Lepr+MSCにおけるoMSCとaMSCの割合を調べると、欠損群ではoMSCの割合が多かった。このことは遺伝子発現解析の結果とも合致しており、欠損群ではaMSCにおいて骨形成マーカーの発現は上昇し、脂肪マーカーの発現は逆に減少することが分かった。さらにニッチ因子のうち、いくつかの造血支持因子は欠損群において減少したが、一方で、ThpoはとくにoMSCにおいて発現がみられたが、Foxp2を欠損するとaMSCでも発現がみられることが分かった。このことからFoxp2欠損MSCでは、全体的に骨分化に偏重し、MSC分画を構成する細胞の割合が変化することで、分泌する造血支持因子にも影響を及ぼしていることが考えられた。
造血支持因子の発現変化が造血幹細胞(HSC)の維持に影響することが考えられたため、Foxp2欠損マウス由来HSCにおけるエネルギー代謝および細胞周期の解析を行った。すると、ミトコンドリアを介したエネルギー代謝や細胞周期は活性化していることが示唆された。また、Foxp2欠損マウス由来巨核球前駆細胞の割合を調べると、有意に増加していることが分かった。さらに、幹細胞の活性に対する影響を明らかにするため、Foxp2欠損マウス由来HSCを移植すると、骨髄再構築能が大きく低下することが分かった。
以上より造血支持細胞であるLepr+MSCにおけるFoxp2の発現が、造血支持に重要なaMSCの割合を維持するのに重要であり、欠損してしまうと造血支持因子の発現に変化が生じ、造血幹細胞の維持が阻害されることが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、MSCやHSCの定性的変化を追求し、表現型の一端を明らかにすることができた。一方で、週齢を追った継時的な変化や、本研究におけるFoxp2が何をターゲットにしてこのような変化が生じているのかは、次の課題として残っている。よって、今後は欠損マウスを用いた網羅的遺伝子発現解析を用いた標的の探索とその機能を明らかにする予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の予定として、まず、週齢を追ってFoxp2欠損マウス由来MSCおよびHSCを採取し、RNA-seqによる網羅的遺伝子発現解析を行う。これにより加齢またはニッチ因子の発現変化の蓄積がHSCの維持に及ぼす影響を明らかにできると考えられる。また、転写因子Foxp2が実際に制御しているターゲット遺伝子の探索を行うため、ChIP-seqを同時に行い、RNA-seqの結果とあわせることで標的の絞り込みを行いたい。
ここで得られた標的因子の性質に関しては、実際にMSCに遺伝子導入、または当該欠損マウスの解析を行うことで明らかにできると考える。
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Research Products
(2 results)
