2023 Fiscal Year Annual Research Report
Analyses of effects of beta-cell disallowed genes on glucose metabolism
| Project/Area Number |
20K08915
|
|---|
| Research Institution | International University of Health and Welfare |
|---|
Principal Investigator |
西村 渉 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (00334433)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 発生・分化 / 遺伝子 / 糖尿病 / 発現制御 / 膵β細胞 / インスリン / 脱分化 / 成熟分化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
全世界の糖尿病罹患者は2021年で5億3700万人と推計されている。インスリンを分泌する膵β細胞の障害は、糖尿病の原因となる。我々はこれまでに、膵β細胞の発生・分化・機能における転写因子の機能を、個体レベルで解析してきた。その結果、それら特定の転写因子の発現低下により膵β細胞が脱分化すること、そしてその脱分化が膵β細胞障害と耐糖能異常の原因となることを、細胞系譜追跡実験などにより明らかにした。脱分化膵β細胞では、通常の膵β細胞で発現が抑制されている分子の発現増強が認められる。そこで本研究では、成熟膵β細胞に特異的な遺伝子発現抑制メカニズムを解明し、それら遺伝子群が、糖尿病における膵β細胞障害にどのように関与するのかを明らかにすることを目的として、研究を進めた。そして昨年度までに我々は、成熟膵β細胞で発現が抑制され、糖尿病の膵島で発現が増強する遺伝子（以下、標的遺伝子）と、その発現を制御する転写因子群を同定し、それら転写因子の膵島における過剰発現が、標的遺伝子の発現に与える影響を明らかにした。また糖尿病モデルマウスや高脂肪食給餌マウスと、それらの対照マウスの膵島における、標的遺伝子や当該転写因子群の発現を明らかにした。
本年度は、糖尿病の膵β細胞特異的に標的遺伝子の発現を制御する転写因子群が、標的遺伝子のプロモーター活性を増強させることを明らかにした。また、膵島におけるこれら転写因子群のうちの特定の組み合わせの過剰発現や、標的遺伝子産物そのものが膵β細胞に与える影響について解析するため、in vitroで実験系を構築し、メカニズムの詳細を分子レベルで解析した。その結果それら遺伝子群は、膵β細胞と膵島周囲の微小環境との相互作用に影響を与え、それが膵β細胞機能に重要な遺伝子の発現を変動させることを明らかにした。
|
