Rubiconのオートファジー制御に基づくIFALDのメカニズム解明と克服的治療

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08934
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 向井 基 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80468024)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 大西 峻 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (10614638) ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (30757919) ; 加治 建 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任教授 (50315420) ; 春松 敏夫 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (70614642)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ＩＦＡＬＤ / 短腸症候群 / オートファジー / Rubicon

Outline of Annual Research Achievements

小児外科疾患である多発小腸閉鎖や中腸軸捻転、壊死性腸炎等により大量小腸切除を余儀なくされた短腸症候群患児らは、長期絶食下での完全静脈栄養(TPN)による術後管理を余儀なくされる。TPN管理下におかれた患児では腸管不全関連肝障害（IFALD）を高率に発症し、その管理が予後を左右することになるが、IFALDの発症のメカニズムに関しては全体像とその詳細が明らかになっていない。近年非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)においてオートファジーを抑制するRubiconがその発生機序に関係していることが報告され、新規治療法のターゲットとして注目されている。本研究では短腸症候群モデルラットを用いて、短腸症候群・長期絶食におけるIFALDの発症機序を明らかにするとともに、Rubiconのオートファジー制御に基づいたIFALDのメカニズム解明と克服的治療法を開発することを目的とする。
本研究では、大量腸管切除の長期絶食・経静脈栄養モデルを作成し、PNALD/IFALDにおけ るオートファジーの役割を検討し、新たな術後管理方法の確立を目的とする。
本年はIFALDモデルラットの作成および病理組織学的・生理学的検討を行った。成人領域において非アルコール性脂肪性肝炎(NAFLD)ではオートファジーが抑制されていることが知られており、肝細胞の脂肪滴形成に関与していることが示唆されている。小児外科領域疾患であるIFALDモデルラットにomega-3脂肪酸製剤であるオメガベンやSMOFを投与することにより、Rubiconの値が変化するかどうかを検討した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

引き続き動物実験を行っている。カテーテルトラブルなどの原因を少しずつ対処していくことで動物実験は軌道に乗っている。ＲｕｂｉｃｏｎのWestern　Brotが安定した結果が出るためには時間を要する。

Strategy for Future Research Activity

カテーテルの事故抜去や血管外漏出など明らかに機械的なものに対しては、カテーテルの固定方法の改善（カウンターバランスアームの導入など）を行う。急性肝不全やカテーテル感染などの、非機械的な合併症に対しては、起こり得た場合の検体採取を行って原因究明に努める。IFALDは全貌がつかめていないために、合併症によるものと思われている全身状態の悪化も、まだ明らかになっていないIFALDの発症因子のひとつである可能性があるので解析を進めていく。各種測定手技については実験を重ねて習熟していく必要がある。

Causes of Carryover

新型コロナ感染症の遷延により、学会への参加の際の旅費が不要になったことが要因として考える。状況に応じての参加、Web等での情報発信をしていく。

Research Products

• [Journal Article] What is the optimal lipid emulsion for preventing intestinal failure-associated liver disease following parenteral feeding in a rat model of short-bowel syndrome? (2021)
  • Author(s): Machigashira Seiro、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Pages: 247～256
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04802-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The administration of hepatocyte growth factor prevents total parenteral nutrition-induced hepatocellular injury in a rat model (2021)
  • Author(s): Matsukubo Makoto、Yano Keisuke、Kaji Tatsuru、Sugita Koshiro、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Pages: 353～361
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04823-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The protective effects of hepatocyte growth factor on the intestinal mucosal atrophy induced by total parenteral nutrition in a rat model (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Kaji Tatsuru、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Pages: 1743～1753
  • DOI: 10.1007/s00383-021-05002-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potential predictors of the onset of focal intestinal perforation in extremely low birth weight infants based on an analysis of coagulation and fibrinolysis markers at birth: A case-control study based on ten years of experience at a single institution (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Ibara Satoshi、Harumatsu Toshio、Ishihara Chie、Naito Yoshiki、Murakami Masakazu、Machigashira Seiro、Noguchi Hiroyuki、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 56 Pages: 1121～1126
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2021.03.043
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Discrepancy between the survival rate and neuropsychological development in postsurgical extremely low-birth-weight infants: a retrospective study over two decades at a single institution (2021)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Ibara Satoshi、Masuya Ryuta、Matuskubo Makoto、Kawano Takafumi、Saruwatari Yumiko、Machigashira Seiro、Sakamoto Koichi、Nakame Kazuhiko、Shinyama Shin、Torikai Motofumi、Hayashida Yoshihiro、Mukai Motoi、Ikee Takamasa、Shimono Ryuichi、Noguchi Hiroyuki、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Pages: 411～417
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04825-7
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルでの消化管に対する肝細胞増殖因子(HGF)の期待される効果 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 長野 綾香, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットに対する、肝細胞増殖因子投与による肝細胞障害の予防 (2021)
  • Author(s): 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 杉田 光士郎, 大西 峻, 春松 敏夫, 長野 綾香, 村上 雅一, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 消化器再生 肝細胞増殖因子(HGF)による腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第37回日本小児外科学会秋季シンポジウム