細胞接着制御に着目した新規癌転移抑制剤の開発研究

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K09905
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 浅野 智志 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (30570535)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 兼松 隆 九州大学, 歯学研究院, 教授 (10264053)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 乳癌 / 細胞増殖 / ERK / VIP / Gαs / VIPR2

Outline of Annual Research Achievements

我々は昨年度の研究によって、血管作動性腸管ペプチド(vasoactive intestinal peptide: VIP)受容体2 (VIPR2)がPI3K経路を介して乳癌細胞遊走に関与することを明らかにしている。本研究では、VIPR2を安定発現させたヒト乳癌細胞株MCF-7およびMDA-MB-231を用いて、乳癌細胞増殖におけるVIPR2の関与と、その分子基盤の解明を目的に検討を行った。乳癌細胞へのVIPR2の安定発現はVIP誘導性の細胞増殖を促進した。また、ヌードマウスを用いたin vivoにおけるMDA-MB-231細胞の腹腔内増殖実験もVIPR2を安定発現させた細胞で亢進していることがわかった。一方、VIPR2選択的アンタゴニストペプチドKS-133の処置は、VIPR2過剰発現の効果を無効化し、VIP誘導性の細胞増殖を著しく阻害した。またVIPR2安定発現乳癌細胞では、VIP誘導時のcAMPや細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)レベルの増加が促進された。 さらに、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ阻害剤（MAPKK inhibitor, U0126）の処置は、VIPR2 安定発現乳癌の腫瘍増殖を、コントロール細胞と同レベルまで抑制した。これらの結果は、VIPR2シグナルがcAMP/ERK経路を介して乳癌細胞増殖を促進させることを示しており、VIPR2過剰発現によるこのシグナルの破綻が乳癌の増悪化につながる可能性を示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway (2023)
  • Author(s): Asano Satoshi、Ono Ami、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Tanimoto Kotaro、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • Journal Title: Peptides Volume: 161 Pages: 170940
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.170940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of the monoaminergic system in the antidepressant effects of ketamine and its metabolites (2023)
  • Author(s): Ago Yukio、Yokoyama Rei、Asano Satoshi、Hashimoto Hitoshi
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 223 Pages: 109313
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of the vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2) antagonist peptide for the treatment of schizophrenia (2023)
  • Author(s): Ago Yukio、Asano Satoshi、Sakamoto Kotaro
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1254/fpj.22146
• [Journal Article] A new method for assessing depressive-like behaviors in female mice (2023)
  • Author(s): Ago Yukio、Asano Satoshi
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 158 Pages: 35～38
  • DOI: 10.1254/fpj.22101
• [Journal Article] Imipramine prevents Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced microglial neurotoxicity (2022)
  • Author(s): Yamawaki Yosuke、So Hiroki、Oue Kana、Asano Satoshi、Furusho Hisako、Miyauchi Mutsumi、Tanimoto Kotaro、Kanematsu Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 634 Pages: 92～99
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AlphaFold version 2.0 elucidates the binding mechanism betwAlphaFold version 2.0 elucidates the binding mechanism between VIPR2 and KS-133, and reveals an S-S bond (Cys25－Cys192) formation of functional significance for VIPR2 (2022)
  • Author(s): Sakamoto Kotaro、Asano Satoshi、Ago Yukio、Hirokawa Takatsugu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 636 Pages: 10～16
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.071
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal exposure to valproic acid causes allodynia associated with spinal microglial activation (2022)
  • Author(s): Imado Eiji、Sun Samnang、Abawa Abrar Rizal、Tahara Takeru、Kochi Takahiro、Huynh Tran Ngoc Bao、Asano Satoshi、Hasebe Shigeru、Nakamura Yoki、Hisaoka-Nakashima Kazue、Kotake Yaichiro、Irifune Masahiro、Tsuga Kazuhiro、Takuma Kazuhiro、Morioka Norimitsu、Kiguchi Norikazu、Ago Yukio
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 160 Pages: 105415
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105415
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vasoactive intestinal peptide-VIPR2 signaling regulates tumor cell migration (2022)
  • Author(s): Asano Satoshi、Yamasaka Misa、Ozasa Kairi、Sakamoto Kotaro、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Hashimoto Hitoshi、Waschek James A.、Ago Yukio
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 12 Pages: 852358
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.852358
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein enhances cisplatin-induced apoptotic cell death (2022)
  • Author(s): Asano Satoshi、Maetani Yuka、Ago Yukio、Kanematsu Takashi
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 933 Pages: 175273
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175273
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The VIP/VIPR2 pathway regulates breast cancer cell migration (2022)
  • Author(s): Satoshi Asano, Misa Yamasaka, Kairi Ozasa, Kotaro Sakamoto, Atsuko Hayata-Takano, Takanobu Nakazawa, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: VPAC ISBAP 2022 (Joint symposium of the 1st Meeting of the International Society for Bioactive Peptides and the 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuron-specific overexpression of human VPAC2 receptors in mice causes cognitive dysfunction (2022)
  • Author(s): Ami Ono, Daichi Koan, Satoshi Asano, Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata-Takano, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: VPAC ISBAP 2022 (Joint symposium of the 1st Meeting of the International Society for Bioactive Peptides and the 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経ペプチド受容体VIPR2のオリゴマー化とその機能的意義 (2022)
  • Author(s): 浅野智志, 小笹かいり, 中澤敬信, Waschek James, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 神経ペプチドVIPはVPAC2受容体を介するPI3K経路の活性化により細胞遊走を引き起こす (2022)
  • Author(s): 小笹かいり, 浅野智志, 山坂美紗, 早田敦子, 中澤敬信, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 神経発達障害モデルマウスにおける機械的アロディニアの発症とミクログリアの関与 (2022)
  • Author(s): 今戸瑛二, Samnang Sun, Abawa Abrar, 浅野智志, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 津賀一弘, 入舩正浩, 田熊一敞, 木口倫一, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] イミダゾールジペプチドの中枢作用に関する検討 (2022)
  • Author(s): 山口稜太, 山口拓海, 中川晋作, 浅野智志, 松浦圭介, 中川正則, 吾郷由希夫
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] A potential role of neuropeptide receptor VIPR2 signaling in tumor cell migration (2022)
  • Author(s): Satoshi Asano, Misa Yamasaka, Kairi Ozasa, James Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: 第55回広島大学歯学会総会
• [Presentation] Abnormal pain sensitivity associated with spinal microglial activation in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism (2022)
  • Author(s): Eiji Imado, Sun Samnang, Abrar Rizal Abawa, Satoshi Asano, Kazuhiro Tsuga, Masahiro Irifune, Yukio Ago
  • Organizer: 第55回広島大学歯学会総会
• [Presentation] マウス胎生期のバルプロ酸曝露は脊髄でのミクログリアの増殖とアロディニアを引き起こす (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 今戸瑛二, Samnang Sun, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 田熊一敞, 木口倫一, 浅野智志
  • Organizer: Neuro2022 (第45回日本神経科学大会・第65回日本神経化学会大会・第32回日本神経回路学会大会 合同大会)
• [Presentation] Possible role of histone deacetylase inhibition in tactile hypersensitivity in a mouse model of autism spectrum disorder (2022)
  • Author(s): Samnang Sun, Eiji Imado, Tran Ngoc Bao Huynh, Yoki Nakamura, Kazue Hisaoka-Nakashima, Norimitsu Morioka, Norikazu Kiguchi, Satoshi Asano, Yukio Ago
  • Organizer: 第37回創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] 神経ペプチド受容体VIPR2はPI3K経路を介してがん細胞遊走を制御する (2022)
  • Author(s): 浅野智志, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 鎮痛作用を示さない低用量μオピオイド受容体アゴニストは自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動障害を改善する (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 内藤 恵, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 大波壮一郎, 小川公一, 中邨篤史, 河内貴弘, 今戸瑛二, 田原 孟, 浅野智志, 古武弥一郎, 田熊一敞, 橋本 均
  • Organizer: 第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会総会・学術集会 4学会合同年会（BPCNPNPPP4学会合同年会)
• [Presentation] 胎生期のヒストン脱アセチル化酵素阻害は脊髄ミクログリアの活性化と機械的アロディニアを引き起こす (2022)
  • Author(s): 今戸瑛二, Sun Samnang, Huynh Ngoc Bao Tran, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 木口倫一, 浅野智志, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] TRPV1アンタゴニストAMG517は胎生期バルプロ酸投与誘発の自閉症モデルマウスにおいて痛覚感受性の異常と社会性行動障害を改善する (2022)
  • Author(s): 田原 孟, 今戸瑛二, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 小川公一, 古武弥一郎, 田熊一敞, 橋本 均, 浅野智志, 吾郷 由希夫
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] PLC様タンパク質PRIP1のPH domain内包リポソームはシスプラチン耐性乳ガン細胞のアポトーシス細胞死を促進する (2022)
  • Author(s): 浅野智志, 吾郷由希夫, 兼松 隆
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会