2023 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of mitochondrial disease suppression and lifespan extension by lactic acid bacteria
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20K11553
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
伊藤 孝 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 上級研究員 (20597124)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア病 / 乳酸 / 呼吸 / 解糖系 / 乳酸菌 / 神経障害 / 寿命延長 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリア病モデルマウス(Ndufs4 KO)において、乳酸の広い濃度域の4種の投与量の経口投与のすべてで健康寿命が延びた。また種々の属種の乳酸菌株8株中6株の投与でも健康寿命が延びた。さらに脳において病理学的検討を行い、小脳・脳幹などの病変部位において、マイクログリアの活性化・神経細胞死を乳酸、乳酸菌投与のいずれも軽減することを見出した。細胞外代謝フラックスアナライザー解析において、乳酸濃度依存的に解糖系が阻害され、ミトコンドリア呼吸が数分以内に亢進することを見つけた。乳酸の効果は異なるがん細胞２種で確認されるとともに、D-乳酸とL-乳酸のいずれもほぼ同等だった。ミトコンドリア病を発症する遺伝子変異を有する疾患iPS細胞株(Ndufs4 KO、m.8993 T>G100%、 m.8993 T>C100%）を作製した上で、これらと野生型（健常者由来）iPS細胞から線維芽細胞へ分化誘導を行い、解糖系阻害剤投与によるミトコンドリア呼吸能への影響を評価した。疾患iPS細胞と健常者iPS細胞に由来する線維芽細胞ともに、乳酸投与によりミトコンドリア呼吸能が向上した。神経幹細胞に分化誘導して行った同様の検討においても、乳酸により呼吸能が向上した。こういったミトコンドリア呼吸の向上や神経炎症の軽減が、ミトコンドリア異常の文脈で乳酸が寿命を延ばす一端である可能性がある。乳酸の経口投与、もしくは腸内細菌叢による介入でミクログリアで示されるような中枢神経系における炎症を抑制する効果があることは興味深く、今後の解析・進展が期待される。Ndufs4 KOマウスの健康寿命延長は抗生物質投与でも確認され、腸内細菌叢とミトコンドリア機能異常の間に因果関係があることが推察される。以上、ミトコンドリア異常を補完する方法として、微生物やその代謝物の経口投与が有効であるという新たな可能性を提示した。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Acarbose suppresses symptoms of mitochondrial disease in a mouse model of Leigh syndrome2023
Author(s)
Bitto A, Grillo AS, Ito TK, Stanaway IB, Nguyen BMG, Ying K, Tung H, Smith K, Tran N, Velikanje G, Urfer SR, Snyder JM, Barton J, Sharma A, Kayser EB, Wang L, Smith DL Jr, Thompson JW, DuBois L, DePaolo W, Kaeberlein M.
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Journal Title
Nature Metabolism
Volume: 5
Pages: 955～967
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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