2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development and Application of New Chemical Modification of Proteins Based on Spacial Control
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20K15957
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
寄立 麻琴 九州大学, 薬学研究院, 助教 (70843788)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | タンパク質修飾 / 抗体薬物複合体 / C-グリコシド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質の位置選択的修飾法は、近年注目されている抗体薬物複合体（ADC）やPROTACなどを含む、プロテインエンジニアリングにおいて重要な技術である。タンパク質に含まれるアミノ酸残基の中で、修飾法が最も多く報告されているのは、高反応性のシステインである。一方、システインよりも多くタンパク質に含まれており、システインの次に求核力が高いとされているリジンを標的としたタンパク質の位置選択的修飾法は、多く報告されているものの、その位置選択的修飾法には未だに課題があった。そこで、キノンメチドを活性中間体とする可逆的なベンジル位置換反応を複数箇所のリジン残基と同時に起こしたときにのみ安定な共有結合を形成する、多点認識型反応剤の開発に取り組んだ。
しかし、反応性の調整のために、芳香族化合物のスクリーニングをすると、その水溶性の問題が生じた。そこで、芳香族化合物を水に可溶化するための独自技術として、芳香族化合物と糖を直接連結する手法の開発に取り組んだ。通常、脂溶性分子を可溶化するためには、アミノ基、スルホニル基、カルボン酸などのイオン化可能な置換基を導入する。一方、糖鎖は非イオン性の高極性化合物であり、また細胞の認識などにも関わる重要な分子である。しかし、通常のO-グリコシドまたはN-グリコシドは酵素による加水分解を受けるため、その機能を維持することがきない。そこで、グリコシド結合を炭素原子（CH2）に置き換えたC-グリコシドの合成法開発に着手した。
これまでに、グリコシルボロン酸誘導体の開発と、糖構造を有するブロモオレフィンとのカップリング反応に成功しており、C-連結型二糖の合成に成功している。今後は、開発したC-グリコシル化反応をアミノ酸修飾に応用することが課題である。
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