2021 Fiscal Year Annual Research Report
病態特異的タンパク質複合体の形成原理の解明と筋萎縮性疾患への応用
| Project/Area Number |
20K16008
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
西山 和宏 九州大学, 薬学研究院, 講師 (60810116)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | タンパク質間相互作用 / TRPC3 / NOX2 / TRPC6 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
薬の標的となりうるタンパク質の中には、正常時の機能と病態時の機能が異なるものが存在する。その機能変容のメカニズムとして注目されているのがタンパク質－タンパク質間相互作用（PPI）である。申請者は、受容体作動性／脂質作動性カチオンチャネルtransient receptor potential canonical (TRPC) 3の心臓リモデリングにおける役割に着目し、TRPC3と活性酸素生成酵素（NADPH oxidase (Nox)2）との複合体形成を介した過剰な活性酸素の産生がマウス・ラットの心筋細胞萎縮や間質の線維化を形成する引き金となることを見出してきた。また、独自にスクリーニング系を構築し、TRPC3-Nox2複合体形成を強く阻害する既承認薬（イブジラスト）を同定した。本研究では、筋萎縮性疾患におけるTRPC3-Nox2複合体の役割を明らかにする。本年度では、mdxマウスに対するイブジラストの有効性の検証を行った。イブジラスト投与はmdxマウスのヒラメ筋の仮性肥大を減少させたが、野生型マウスの体重や筋重量に影響を与えなかった。イブジラストはmdxマウスの筋萎縮マーカーMuRF1発現量を低下させた。イブジラストはmdxマウスのHanging timeと筋損傷マーカー（Creatine Kinase（CK））値を改善した。以上のことから、筋萎縮性疾患においてTRPC3-Nox2複合体が関与する可能性が示された。さらに、難治性疾患である非アルコール性肝炎（NASH）についてTRPC3およびTRPC6チャネルの関与を遺伝子欠損マウスを用いて検討した。TRPC3およびTRPC6はNASHの病態形成に関してはあまり関与しないことが明らかになった。
|
Research Products
(9 results)
