ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータを標的とした潰瘍性大腸炎治療薬の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16958
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 喜田 慶史 徳島大学, 病院, 医員 (80747650)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 潰瘍性大腸炎 / ウロキナーゼ / uPA / 血管新生 / RANTES / プラスミン

Outline of Annual Research Achievements

潰瘍性大腸炎はびまん性の炎症が直腸から連続的に大腸に広がる原因不明の難治性腸疾患である。近年、潰瘍性大腸炎に対する新規治療薬が承認されているが、既存治療で寛解を維持できない症例も存在する。また潰瘍性大腸炎の炎症に血管新生が関わっていることが報告されている。昨年度は抗体アレイおよびreal-time PCRを用いて潰瘍性大腸炎患者の炎症粘膜において、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ(uPA)の発現が上昇していることを見いだした。また、uPAノックアウトマウスおよびuPA阻害剤を用いた検討において、uPAを阻害することにより、マウス腸炎が軽減することを見いだした。
本年度はウロキナーゼ阻害による抗炎症効果の機序を解明するために、uPAノックアウトマウスに対してDSS腸炎を誘導し、大腸炎組織でのサイトカインの発現を検討した。uPAノックアウトマウスでは野生型マウスと比較してRANTES,IL-12(p40),GM-CSF,IL-5の発現が低下した。またDSS腸炎マウスに対して、uPA阻害剤およびvehicleを投与した実験において、上記のサイトカインの中でRANTESのみが有意に低下していた。また、uPAはプラスミノーゲンをプラスミンに変換する酵素であり、プラスミンを阻害することにより、マウス腸炎モデルにおいて抗炎症効果があるとの報告がある。DSS腸炎を誘導したノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して有意に血漿中のプラスミン活性が低下していた。これらの結果から、uPAを阻害することによりケモカインであるRANTESの低下およびプラスミン産生を阻害し、抗炎症効果を発揮しいている事が示唆された。