t(8;21)白血病異的抗原IL-5Raを介した白血病発症機構の解明と治療応用

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17380
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 島 隆宏 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30869706)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: AML / 白血病 / 分子標的治療 / 白血病幹細胞 / cell cycle

Outline of Annual Research Achievements

t(8;21)白血病はAMLの中で最も頻度の高い染色体異常である。この白血病幹細胞を同定し、治療標的とすることが本白血病の治癒に不可欠である。2020年度で明らかとなったIL5Raの高発現、およびTP53やBRCA1/2といったDNA複製に関与する遺伝子発現パターンの異常を標的とした白血病治療の可能性をin vitro, in vivoによる実験・解析を行うことで2021年度は以下のことが明らかとなった

1）t(8;21)AML幹細胞において高発現しているIL5Raを標的としたIL5Ra抗体にて治療すると、白血病細胞のcell cycle非依存性の細胞死がin vitroにより著明に誘導された。
t(8;21)AMLは異種移植が困難であることが知られているが、高度免疫不全マウスを用いると頻度は低いながらAML細胞の再構築が認められた。このヒトt(8;21)AMLが生着したマウスをIL5Ra抗体で治療すると、マウス生存を阻害することなく、AML細胞の著明な減少を確認できた。これらのことからIL5Raは治療標的になりうることが強く示された。

2）IL5Ra白血病幹細胞の網羅的遺伝子発現解析によって明らかとなったTP53やBRCA1/2といったDNA複製に関与する遺伝子発現異常をに注目し、PARP阻害が治療薬となりうる可能性を考えた。細胞株、マウスモデルを用いた実験で、白血病細胞増殖を抑制可能なPARP阻害剤量は、正常細胞にも致死的であることが明らかとなった。そのため、シナジー効果を確認するために、メチル化阻害剤である少量5-Azaと少量PARP阻害剤の併用にて、現在治療効果をin vitro, in vivoで確認している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

AML細胞の異種移植モデル生着効率が不良なため、予想よりも移植を試みる頻度が高くなっていることと、PARP阻害剤の細胞毒性が強く、他の併用薬剤でのdose findingに時間がかかっており、予想よりも進捗状況はやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

IL5Ra抗体の治療効果だけでなく、AML細胞における機能を含めて解析してゆく予定である。
また、PARP阻害剤とエピゲノム調節薬のシナジー効果についても同様に評価する。