A novel model of multiple sclerosis and multiple system atrophy that are differentially manifested by the time of abnormal protein expression

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K20470
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 吉良 潤一 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 立川 正憲 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (00401810) ; 松下 拓也 九州大学, 大学病院, 講師 (00533001) ; 山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830) ; 松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 脱髄疾患 / 神経変性疾患 / 多系統萎縮症 / 多発性硬化症 / αーシヌクレイン / オリゴデンドログリア / ミクログリア / 神経炎症

Outline of Annual Research Achievements

多系統萎縮症(MSA)は、小脳/錐体外路/自律神経等を侵す神経変性疾患で、オリゴデンドログリアにα-シヌクレイン(α-syn)から成る封入体が形成され脱髄と神経脱落を生じる。多発性硬化症(MS)は代表的な中枢神経脱髄疾患であるが、MSとMSAに共通する病態機序は全く報告がない。MS病巣でもα-synがオリゴデンドログリア、ミクログリア、ニューロンに蓄積し、髄液で上昇しているとの報告から、私たちはMSとMSAで共通性のあるα-synの関与に着目し、凝集性の強い変異α-synA53TをTet-off系で任意の期間オリゴデンドログリアに発現できるマウスを樹立した。このオリゴデンドログリア特異的ヒト変異αSyn A53T発現マウスは、離乳直後の髄鞘形成期から変異α-synを発現させると片麻痺/対麻痺/小脳失調等の多彩な症候と脳幹から頚髄にかけての顕著な脱髄とT細胞浸潤を示す進行型MS様病態を呈した。他方、髄鞘完成後の成熟期以降に発現させると小脳失調を主徴とし脳幹から小脳白質がびまん性に脱髄するMSA-C様病態を示した。今年度は、MSA-Cモデルでのミクログリアの詳細な解析を行った。ミクログリアの生存に不可欠とされるCSF1受容体阻害薬を発症直前から投与開始すると、臨床的にも病理学的にも増悪した。脳より単離したミクログリアのsingle cell RNA sequenceにより、α-synucleinopathyに関連した神経障害性・炎症性ミクログリアの同定に成功し、α-synucleinopathy-associated microglia (SAM）と命名した。CSF1受容体阻害薬投与により、SAMが増加し保護的ミクログリアが減少した。

Research Products

• [Journal Article] High-dose ubiquinol supplementation in multiple-system atrophy : a multicentre, randomised, double-blinded, placebo-controlled phase 2 trial (2023)
  • Author(s): Mitsui J, Matsukawa T, Uemura Y, Kawahara T, Matsuse D, Yamasaki R, Kira J, Tsuji S, et al.
  • Journal Title: eClinicalMedicine Volume: 101920 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.101920
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Early and extensive alterations of glial connexins, distal oligodendrogliopathy type demyelination, and nodal/paranodal pathology are characteristic of multiple system atrophy. (2022)
  • Author(s): Nishimura Y, Masaki K, Matsuse D, Yamaguchi H, Tanaka T, Matsuo E, Hayashida S, Watanabe M, Matsushita T, Sadashima S, Sasagasako N, Yamasaki R, Isobe N, Iwaki T, Kira J.
  • Journal Title: Brain Pathol Volume: e13131 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1111/bpa.13131
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A population of inflammatory microglia exacerbates a novel mouse model of multiple system atrophy. (2022)
  • Author(s): Dai Matsuse, Hiroo Yamaguchi, Katsuhisa Masaki, Yuji Nishimura, Tatsunori Tanaka, Toru Saiga, Kenji Tanaka, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Jun-ichi Kira.
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Synucleinopathy-associated microglia uncovered by a novel multiple system atrophy-cerebellar type (MSA-C) mouse model. (2022)
  • Author(s): Jun-ichi Kira, Hiroo Yamaguchi, Yuji Nishimura, Dai Matsuse, Katsuhisa Masaki, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe.
  • Organizer: The 147th Annual Meeting of the American Neurological Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] .Identification of synucleinopathy associated microglia in a novel mouse model of multiple system atrophy (MSA)-cerebellar type (2022)
  • Author(s): Hiroo Yamaguchi, Yuji Nishimura, Dai Matsuse, Katsuhisa Masaki, Tatsunori Tanaka, Toru Saiga, Masaya Harada, Kenji Tanaka, Ryo Yamasaki, Noriko lsobe, Jun-ichi Kira.
  • Organizer: Neuroscience 2022 (San Diego, USA)
  • Int'l Joint Research