2021 Fiscal Year Annual Research Report
肝特異的なFerroptosisの新たな制御機構の解明
| Project/Area Number |
20K22940
|
|---|
| Research Institution | Jichi Medical University |
|---|
Principal Investigator |
山田 直也 自治医科大学, 医学部, ポスト・ドクター (50611787)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
|
| Keywords | フェロトーシス / 肝臓 / 虚血再灌流障害 / 脂質酸化 / オキシステロール |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
新規細胞死であるフェロトーシスが報告されて以来、癌治療の標的としてのみでなく、神経変性疾患や心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患などの様々な病態への関与が報告され、注目されている。肝臓は鉄貯蔵臓器であるとともにグルタチオン産生や脂質代謝に中心的役割を果たすことから、様々な肝疾患にフェロトーシスが関与し、かつ臓器特異的な制御機構が存在すると推察されるが、肝臓におけるフェロトーシスの制御機構や病態での役割についていまだ不明な点が多い。今回、CRISPR/Cas9ライブラリーを用いた遺伝子スクリーニングから、肝細胞フェロトーシスを制御する因子としてコレステロール合成酵素である7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7)を同定した。肝癌由来細胞株Huh-7において、DHCR7を遺伝的に欠損、もしくは薬剤で阻害した場合にフェロトーシスが抑制された。DHCR7が阻害された場合には、7-dehydrocholesuterol（7-DHC）の細胞内蓄積が認められるとともに、Huh-7細胞に対して細胞外から7-DHCを添加した場合にもフェロトーシス抑制効果が認められた。LC-MS/MSでの解析で、DHCR7欠損細胞においては、フェロトーシス誘導によって7-DHC由来オキシステロールの1つである、3β,5α-dihydroxycholest-7-en-6-one（DHCEO）の有意な上昇を認めた一方で、フェロトーシスに特徴的な細胞膜リン脂質酸化反応は抑制されており、7-DHCが細胞膜リン脂質に代償して酸化されることで、フェロトーシス抑制につながると考えられた。DHCR7阻害によるフェロトーシス抑制効果は、マウス初代肝細胞や肝虚血再灌流障害モデルでも認められ、DHCR7を標的とした治療戦略はフェロトーシス関連肝疾患に有効な新規治療に発展し得ると考えらえる。
|
