分子標的を介するポリグルタミン病の根本治療法の開発

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21229011
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, CEO特任講師 (40432257) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (80378174) ; 飯島 正博 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, CEO特任助教 (40437041)
• Keywords: ポリグルタミン / 球脊髄性筋萎縮症 / 運動ニューロン / 神経変性 / 転写障害 / セロトニン受容体アゴニスト / calcitonin/calcitonin-related polypeptide(CGRP1)

Research Abstract

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体遺伝子(AR)のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とする神経変性疾患で、進行性の下位運動ニューロン障害を呈し、成人男性のみに発症することが特徴である。昨年度までに我々は、SBMAモデルマウスの脊髄から抽出したmRNAを用いてマイクロアレイ解析を行い、発症前から対照(野生型マウスおよび正常ヒトARを過剰発現したトランスジェニックマウス)と比較し有意に発現の亢進のみられる13の遺伝子を同定し、そのうち多機能神経ペプチドcalcitonin/calcitonin-related polypeptide(CGRP1)は神経系培養細胞で過剰発現すると細胞死を誘導することを明らかにした。さらに、SBMAモデルマスとCGRP1ノックアウトマウスを交配し表現型の解析を行ったところ、CGRP1の発現抑制によりSBMAマウスの運動機能や生存率に有意な改善が認められた。本年度はCGRP1をターゲットとした治療法を開発するため、低分子化合物によるCGRP1の発現抑制を試みた。スクリーニングに用いた化合物のうち、naratriptanなどのセロトニン受容体アゴニストがCGRPIのプロモーター活性を抑制し、培養細胞およびマウス脊髄の双方において蛋白質レベルでもCGRPlの発現量を低下させた。変異ARを過剰発現させた神経系培養細胞(SH-SY5Y)にnaratriptanを投与するとWST-1で測定したcell viabilityが改善し、LDHアッセイなどにより定量化した細胞毒性が軽減することが示された。次にnaratriptanをSBMAモデルマウスに経口投与したところ、神経原生筋萎縮および脊髄における反応性グリオーシスが抑止され、マウス運動機能や寿命の有意な改善が認められた。

Research Products

• [Journal Article] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by expression of heat shock protein 70 in mice. (2011)
  • Author(s): Hoshino T, Murao N, Namba T, Takehara M, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Matsushima T, Suzuki T, Mizushima T.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 31 Pages: 5225-5234
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5478-10.2011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy : another advance to wards disease-modifying therapy. (2011)
  • Author(s): Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Sobue G.
  • Journal Title: Lancet Neurol. Volume: 10 Pages: 113-115
• [Journal Article] Transforming growth factor-β signaling in motor neuron diseases. (2011)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Current Mol Med. Volume: 11 Pages: 48-56
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT, Monks DA.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 5 Pages: e12922(1-8)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features and molecular mechanisms of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. Volume: 685 Pages: 64-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disrupted transforming growth factor-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 30 Pages: 5702-5712
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue Cr ; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group.
  • Journal Title: Lancet Neurol. Volume: 9 Pages: 875-884
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Kondo N, Matsumoto S, Miyazaki Y, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: 21st International Symposium on ALS/MND.
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2010-12-12
• [Presentation] A peony extract alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2010)
  • Author(s): Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2010-11-16
• [Presentation] Oxidative stress induces TDP-43 modification, recapitulating its pathological feature. (2010)
  • Author(s): Iguchi Y, Katsuno M, Takagi S, Sobue G.
  • Organizer: Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2010-11-15
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症に対する臨床治験の取組. (2010)
  • Author(s): 勝野雅央
  • Organizer: 平成22年度厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「今後の難病対策に関する研究」シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-08-28
• [Presentation] 神経変性疾患の病態に基づく治療への展望 (2010)
  • Author(s): 祖父江元
  • Organizer: 平成22年度「包括脳ネットワーク」夏のワークショップ病態脳科学関連ワークショップ「脳疾患研究の新しい潮流」
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-07-28
• [Presentation] Molecular targeted therapy for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy(SBMA) (2010)
  • Author(s): 祖父江元
  • Organizer: 第51回日本神経学会総会シンポジウム「Academia-based development of disease-modifying therapy (アカデミア発の創薬・治療研究)
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-05-21
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症に対する分子標的治療法の開発 (2010)
  • Author(s): 祖父江元
  • Organizer: 第51回日本神経病理学会総会学術研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-04-23
• [Presentation] 神経変性疾患の分子標的治療への展開:球脊髄性筋萎縮症について (2010)
  • Author(s): 祖父江元
  • Organizer: 第47回日本臨床分子医学会学術集会特別講演
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-04-10