分子標的を介するポリグルタミン病の根本治療法の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21229011
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (40432257) ; 飯島 正博 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座講師 (40437041) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174)
• Project Period (FY): 2009-05-11 – 2014-03-31
• Keywords: ポリグルタミン病 / 運動ニューロン / ユビキチン-プロテアゾーム系 / オートファジー / 分子シャペロン / 球脊髄性筋萎縮症

Research Abstract

本研究の目的は、神経変性疾患の一群であるポリグルタミン病について、病態に根ざした根本的治療法を開発し、臨床応用することにより、本疾患の克服を目指すことである。具体的な治療法の開発手段として、1.患者皮膚由来のiPS細胞からニューロンに分化したモデル系を作成し、2.ユビキチン-プロテアゾーム系（UPS）を活性化する低分子化合物の探索・同定、3.分子シャペロン調節薬およびオートファジー誘導薬の開発と臨床応用、4.新たな病態関連分子の探索・同定と、その機能を調節する低分子化合物の開発を４つの柱とし、ポリグルタミン病の分子標的治療の開発を目的とした包括的研究を展開する。とくに3については、漢方薬（芍薬）の成分であるモノテルペン配糖体paeoniflorinについて、その有効性と安全性を解析し、ポリグルタミン病に共通した根本治療法の確立を目指す。
本年度は、paeoniflorinを球脊髄性筋萎縮症（SBMA）のマウスモデルに投与し、その治療効果を解析するとともに、薬理機序について生化学的・病理学的解析を行った。その結果、paeoniflorinの投与によりSBMAマウスモデルの運動機能が改善し、脊髄・骨格筋における変異アンドロゲン受容体（AR）の蓄積が抑制されること、およびpaeoniflorinの投与により脊髄・骨格筋において、転写因子であるNF-Yの発現誘導を介して、オートファジーの制御因子であるTFEBや、熱ショックタンパク質・CHIPの発現が亢進し、それに伴い変異ARのモノマーの発現量が減少することが示された。
以上より、paeoniflorinはオートファジー系とプロテアソーム系の双方を活性化することにより変異ARの分解を促進し、SBMAにおける運動ニューロン変性を抑制することが示された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Distinct acoustic features in spinal and bulbar muscular atrophy patients with laryngospasm. (2013)
  • Author(s): Tanaka S, Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Mano T, Araki A, Watanabe H, Adachi H, Tatsumi H, Yamamoto M, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 337 Pages: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.12.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tongue pressure as a novel biomarker of spinal and bulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Watanabe H, Tanaka S, Yamamoto M, Sobue G.
  • Journal Title: Neurology. Volume: 82 Pages: 255-262
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional activation of TFEB/ZKSCAN3 target genes underlies enhanced autophagy in spinobulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Chua JP, Reddy SL, Merry DE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Robins DM, Lieberman AP.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 23 Pages: 1376-1386
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • Author(s): Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4 Pages: 1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model. (2013)
  • Author(s): Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 33 Pages: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Androgen receptor inclusions acquire GRP78/BiP to ameliorate androgen-induced protein misfolding stress in embryonic stem cells. (2013)
  • Author(s): Yang YC, Fu HC, Hsiao BL, Sobue G, Adachi H, Huang FJ, Hsuuw YD, Wei KT, Chang C, Huang KE, Kang HY.
  • Journal Title: Cell Death Dis. Volume: 4 Pages: e607
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.122.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Qiang Q, Adachi H, Huang Z, Jiang YM, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 126 Pages: 122-130
  • DOI: 10.1111/jnc.12172.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Heat shock factor-1 (Hsf-1) controls pathological lesion distribution of polyglutamine-induced motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Kondo, N., Katsuno, M., Adachi, H., Minamiyama, M., Matsumoto, S., Nakatsuji, H., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Sobue, G.
  • Organizer: The 24th International Symposium on ALS/MND
  • Place of Presentation: Milan, Italy
  • Year and Date: 20131205-20131207
• [Presentation] Deficits in brain-derived neurotrophic factor may underlie motor dysfunction in spinal bulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Hlievski, K., Henley, C.L., Fu, M., Katsuno, M., Adachi, H., Sobue, G., Breedlove, S.M., Jordan, C.L.
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Adachi, H., Qiang, Q., Hunag, Z., Jinag, Y.M., Katsuno, M., Kondo, N., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Nakatsuji, H., Sobue, G.
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] What can we learn from Kennedy's disease for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Sobue G.
  • Organizer: World Congress of Neurology 2013
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 20130921-20130926
  • Invited
• [Presentation] Molecular targeted therapy for spinal and bulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Sobue G.
  • Organizer: Gordon Research Conference CAG Triplet Repeat Disorders
  • Place of Presentation: Waterville Valley, USA
  • Year and Date: 20130623-20130628
  • Invited