2010 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病性腎症治療ターゲットとしての核内受容体の研究
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21249053
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
槇野 博史 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50165685)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 淳 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (30294408)
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| Keywords | 核内受容体 / レチノイド / 糖尿病性腎症 / RXR / PPAR / LXR / 細胞周期 / 糸球体上皮細胞 |
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| Research Abstract |
核内受容体である、PPARには、α、γ、δの3種類のサブタイプが存在し、PPARδアゴニストは、抗炎症作用や抗動脈硬化作用があることが報告されている。一方、PPARδの腎臓における機能やそのアゴニストの糖尿病性腎症への治療効果は不明である。我々はPPARδアゴニストが糖尿病性腎症の進展機序である慢性炎症に作用して治療効果を発揮するのではないかという仮説をたて、糖尿病動物モデル(ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウス)を用いて、核内受容体PPARδアゴニスト(GWO742)の糖尿病性腎症への治療効果を検討した。C57BL/6マウス(雄、8週齢)を(1)非糖尿病群(以下C群)、(2)非糖尿病+GWO742投与群、(3)糖尿病群(以下D群)、(4)糖尿病+GWO742投与群(以下G群)の4群に振り分け、糖尿病誘発後にGWO742を8週間経口投与した(1mg/kg/日)。糖尿病誘発前、糖尿病誘発後4週、8週の時点で体重測定、血圧測定、蓄尿検査を行い、糖尿病誘発後8週でsacrificeを行った。腎症の治療効果は、アルブミン尿、腎機能に加えて、腎臓組織におけるメサンギウム基質の面積率(Mesangial matrix index ; MMI)、IV型コラーゲンの発現、糸状体内マクロファージの浸潤を観察した。またPCR法にて炎症性サイトカインの遺伝子発現を検討した。GWO742の投与により、体重、血圧、HbAlcに有意差を認めなかったが、糖尿病誘発8週の時点でG群マウスはD群マウスと比較し尿中アルブミン(μg/day)の有意な減少をみとめた(C群:11.1±0.9、D群:91.9±13.2、G群:39.3±2.6)。腎臓組織の観察ではD群マウスにみられるMMI(%)の増加がGWO742投与により抑制され(C群:9.18±0.40、D群:12.14±0.37、G群:9.57±0.17)、IV型コラーゲンの発現増加も抑制された。さらに糸状体内マクロファージの浸潤(個/糸状体)も抑制された(C群:0.23±0.02、D群:2.71±0.09、G群:1.80±0.08)。また炎症性サイトカインの遺伝子発現の検討では、腎臓においてMCP-1、CD14のmRNAの発現が減少していた。PPARδアゴニストは糖尿病性腎症において炎症を抑制することで、腎症を改善させることが示唆された。
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[Journal Article] Simvastatin inhibits osteoclast differentiation induced by bone morphogenetic protein-2 and RANKL through regulating MAPK, AKT and Src signaling.2010
Author(s)
Yamashita, M., F.Otsuka, T.Mukai, R.Yamanaka, H.Otani, Y.Matsumoto, E.Nakamura, M.Takeo, K.E.Sada, H.
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Journal Title
Regul Pept
Volume: 162
Pages: 99-108
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of the bone morphogenetic protein system in endothelin- and aldosterone-induced cell proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells isolated from human patients with pulmonary arterial hypertension.2010
Author(s)
Yamanaka, R., F.Otsuka, K.Nakamura, M.Yamashita, H.Otani, M.Takeda, Y.Matsumoto, K.F.Kuoano, H.Ito, H.
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 33
Pages: 435-445
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of bone morphogenetic protein (BMP) on adrenocorticotropin production by pituitary corticotrope cells : involvement of up-regulation of BMP receptor signaling by somatostatin analogs.2010
Author(s)
Tsukamoto, N., F.Otsuka, T.Miyoshi, R.Yamanaka, K.Inegaki, M.Yamashita, H.Otani, M.Takeda, J.Suzuki, T.Ogura, Y.
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 151
Pages: 1129-1141
Peer Reviewed
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[Journal Article] Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT-Japan) : Rationale and study design.2010
Author(s)
Shikata, K., M.Haneda, D.Koya, Y.Suzuki, Y.Tomino, K.Yamada, S.Maeda, N.Kawakami, T.Uzu, M.Nishimura, C.Sato
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Journal Title
Diabetes Res Clin Pract
Volume: 87
Pages: 228-232
Peer Reviewed
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[Journal Article] Estrogen and glucocorticoid regulate osteoblast differentiation through the interaction of bone morphogenetic protein-2 and tumor necrosis factor-alpha in C2C12 cells.2010
Author(s)
Matsumoto, Y., F.Otsuka, M.Takano, T.Mukai, R.Yamanaka, M.Takeda, T.Miyoshi, K.Inagaki, K.E.Sada, H.Makino.
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Journal Title
Mol Cell Endocrinol
Volume: 325
Pages: 118-127
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sensitization to alloxan-induced diabetes and pancreatic cell apoptosis in acatalasemic mice.2010
Author(s)
Kikumoto, Y., H.Sugiyama, T.Inoue, H.Morinaga, K.Takiue, M.Kitagawa, N.Fukuoka, M.Saeki, Y.Maeshima, D.H.Wang.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta
Volume: 1802
Pages: 240-246
Peer Reviewed
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[Journal Article] Increased activity and expression of histone deacetylase 1 in relation to tumor necrosis factor-alpha in synovial tissue of rheumatoid arthritis.2010
Author(s)
Kawabata, T., K.Nishida, K.Takasugi, H.Ogawa, K.Sada, Y.Kadota, J.Inagaki, S.Hirohata, Y.Ninomiya, H.Makino.
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Journal Title
Arthritis Res Ther
Volume: 12
Pages: R133-R133
Peer Reviewed
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