造血幹細胞の冬眠とそれを支える機構の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21249059
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大津 真 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (30361330)
• Keywords: 冬眠 / 造血幹細胞 / 骨髄ニッチ / FOXO転写因子 / 脂質ラフト

Research Abstract

平成23年度はヒト造血幹細胞及び骨髄環境を対象に研究を行った。マウスを用いて明らかにしてきた造血幹細胞の骨髄環境における冬眠状態の維持機構に着目し、ヒトの造血幹細胞および骨髄生検検体を被験対象として詳細に解析を進めた。マウス造血幹細胞の観察より、冬眠状態の造血幹細胞ではLipid raft分画が細胞膜全体に広く局在することから、ヒト造血幹細胞でのLipid raft局在解析を行った。特に生体内での冬眠状態を検出する目的で、骨髄生検検体中にヒト造血幹/前駆細胞分画(CD34+CD38-)を同定し、Lipid raft分画について蛍光色素標識コレラトキシンBサブユニット(CTxB)を用いて細胞内局在を検討した。結果、骨髄中に存在するヒト造血幹/前駆細胞においても、Lipid raft分画が細胞膜全体に局在していることが確認された。また、核移行により冬眠の誘導に重要な役割を演ずる事が知られるFOXO転写因子群についても解析し、造血幹/前駆細胞における核内局在が明らかとなった。次に、骨髄生検検体内での細胞周期解析から、約95%以上のヒト造血幹/前駆細胞が冬眠状態であることを明らかにし、これらのdormantな細胞を維持する環境側の細胞として、マウスにおいて申請者が明らかにしてきたGFAP陽性細胞の存在について解析を加えた。結果、ヒト骨髄検体中にGFAP陽性細胞を確認し、それらは血管内皮細胞の近傍に存在すること、さらには造血幹/前駆細胞分画とも高頻度に接触して存在することを示した。これらのデータは、ヒトとマウスにおける造血幹細胞の骨髄内冬眠維持機構における類似性を示唆しており、ヒトにおいても非髄鞘シュワン細胞がニッチ細胞としての役割を演ずる可能性を支持するものと考えられた。以上より、将来の幹細胞移植や白血病幹細胞を標的とした新しい治療法の確立に向けて重要な治験が得られた。

Research Products

• [Journal Article] A Differentiation Checkpoint Limits Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal in Response to DNA Damage (2012)
  • Author(s): Wang J, Sun Q, Morita Y, Jiang H, Gros A, Lechel A, Hildner K, Guachalla LM, Gompf A, Hartmann D, Schambach A, Wuestefeld T, Dauch D, Schrezenmeier H, Hofmann WK, Nakauchi H, Ju Z, Kestler HA, Zender L, Rudolph KL.
  • Journal Title: Cell Volume: 148 Pages: 1001-1014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lethal myelofibrosis induced by Bmil-deficient hematopoietic cells unveils a tumor suppressor function of the polycomb group genes (2012)
  • Author(s): Oguro H, Yuan J, Tanaka S, Miyagi S, Mochizuki-Kashio M, Ichikawa H, Yamazaki S, Koseki H, Nakauchi H, Iwama A
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 209 Pages: 445-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche (2011)
  • Author(s): Yamazaki S, Ema H, Karlsson G, Yamaguchi T, Miyoshi H, Shioda S, Taketo MM, Karlsson S, Iwama A, Nakauchi H.
  • Journal Title: Cell Volume: 147 Pages: 1146-58
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Homeostasis of hematopoietic stem cells regulated by the myeloproliferative disease associated-gene product Lnk/Sh2b3 via Bcl-xL (2011)
  • Author(s): Suzuki N, Yamazaki S, Ema H, Yamaguchi T, Nakauchi H, Takaki S.
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: 40 Pages: 166-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrin-αvβ3 regulates thrombopoietin-mediated maintenance of hematopoietic stem cells (2011)
  • Author(s): Umemoto T, Yamato M, Ishihara J, Shiratsuchi Y, Utsumi M, Morita Y, Tsukui H, Terasawa M, Shibata T, Nishida K, Kobayashi Y, Petrich BG, Nakauchi H, Eto K, Okano T.
  • Journal Title: Blood Volume: 119 Pages: 83-94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • Author(s): Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki
  • Journal Title: Nature Volume: 478 Pages: 64-69
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasmin inhibitor reduces T-cell lymphoid tumor growth by suppressing matrix metalloproteinase-9-dependent CD11b(+)/F4/80(+)myeloid cell recruitment (2011)
  • Author(s): Ishihara M, Nishida C, Tashiro Y, Gritli I, Rosenkvist J, Koizumi M, Okaji Y, Yamamoto R, Yagita H, Okumura K, Nishikori M, Wanaka K, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • Journal Title: Leukemia Volume: 26 Pages: 332-9
  • DOI: doi:10.1038/leu.2011.203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells by garcinol, a potent inhibitor of histone acetyltransferase (2011)
  • Author(s): Nishino T, Wang C, Mochizuki-Kashio M, Osawa M, Nakauchi H, Iwama A
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e24298
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0024298
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Generation of functional organs from pluripotent stem cells (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: Cold Spring Harbor Conferences Asia & ISSCR
  • Place of Presentation: 蘇州、中国(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-26
• [Presentation] Generation of functional organs from iPS cells (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 12th International Congress on Reproductive Biomedicine & 7th International Congress on Stem Cell Biology and Technology
  • Place of Presentation: Tehran, Iran(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-07
• [Presentation] Non-myelinating Schwann cells in the mouse bone marrow niche maintain hematopoietic stem cell hibernation through TGF-b signaling (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: The Oklahoma Center for Adult Stem Cell Research (OCASCR)
  • Place of Presentation: Oklahoma, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-14
• [Presentation] Generation of Rat Pancreas in Mouse : toward the next generation of regenerative medicine (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: ESHG Symposium
  • Place of Presentation: Amsterdam, Holland(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-29
• [Presentation] Replicative senescence of hematopoietic stem cells after single cell transplantation (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 3rd Else Kroner-Fresenius Symposium on Molecular Mechanisms of Stem Cell Aging
  • Place of Presentation: Ulm, Germany(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] Non-myelinating schwann cells in the mouse bone marrow niche maintain hematopoietic stem cell hibernation through TGF-beta signaling (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: Keystone Symposia
  • Place of Presentation: Keystone, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-04-01
• [Patent(Industrial Property Rights)] 誘導型多能性幹細胞の製造方法 (2011)
  • Inventor(s): 中内啓光, 大津真, 高山直也, 安東赫
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Industrial Property Number: PCT/JP2011/063650
  • Filing Date: 2011-06-15
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 多能性幹細胞からの血液細胞分化に関する培養方法 (2011)
  • Inventor(s): 佐野進弥、江藤浩之、高山直也、中内啓光
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学テルモ株式会社
  • Industrial Property Number: PCT/JP2011/070563
  • Filing Date: 2011-09-09
  • Overseas