口腔癌の浸潤・転移機構の解明とその悪性度診断ならびに遺伝子治療への応用

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21249088
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 高田 隆 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10154783)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 工藤 保誠 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50314753) ; 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (20162802) ; 樋田 京子 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 特任准教授 (40399952)
• Keywords: 口腔癌 / 浸潤 / 転移 / 血管新生 / 微小環境 / microRNA / MMP10 / MMP13

Research Abstract

我々が樹立した口腔癌細胞とその細胞から分離した高浸潤能を有する細胞との遺伝子発現プロファイルを比較検討することによって、最も大きな差のみられた3つの分子すなわちPeriostin、IFITM1、Wnt5Bに注目し、これらを過剰発現させた口腔癌細胞とコントロール細胞の遺伝子発現プロファイルをマイクロアレイにより検討することによって、共通して発現の変化する分子を同定することとした.その結果、3つの分子を高発現させた時に共通して発現が高くなる因子として、細胞外マトリックスメタロプロテアーゼであるMMP10およびMMP13を同定した。MMP10は、口腔癌の浸潤に関わることが明らかとなり、MAPキナーゼであるp38の活性を抑制が関与していた。また、MMP13は、血管新生を促進することを血管内皮細胞を用いた解析により明らかにし、fibroblastからの血管増殖因子であるVEGF-Aの分泌促進や血管内皮細胞のERKやSrcの活性を介して血管新生を促進することが明らかとなった。Periostinは、in vitroで血管新生を促進することをすでに明らかにしているが、リンパ管新生も促進することをリンパ管内皮細胞を用いて明らかにし、その促進にAktの活性が関与することを明らかにした。さらに、様々な生命現象に関わることが明らかになりつつあるmicroRNAについて、口腔癌の浸潤に関わるmicroRNAを同定するため、親株とその細胞から分離した高浸潤能を有する細胞におけるmicroRNAの発現をアレイを用いて、網羅的に検討し、すでに上皮間葉移行(EMT)に関わることが報告されているmiR-200 familyやその機能が未だ明らかにされていないmiR-203の発現低下が口腔癌の浸潤に関わることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] N-cadherin expression is involved in malignant behavior of head and neck cancer in relation to epithelial-mesenchymal transition. (2011)
  • Author(s): Nguyen PT, Kudo Y, Yoshida M, Kamata N, Ogawa I, Takata T.
  • Journal Title: Histology and Histopathology Volume: 26(2) Pages: 147-156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-cadherin expression is correlated with metastasis of spindle cell carcinoma of head and neck region. (2011)
  • Author(s): Nguyen PT, Kudo Y, Yoshida M, Iizuka S, Ogawa I, Takata T.
  • Journal Title: Journal of Oral Pathology and Medicine Volume: 40(1) Pages: 77-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oncogenic role of RUNX3 in head and neck cancer. (2011)
  • Author(s): Kudo Y, Tsunematsu T, Takata T
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry Volume: 112(2) Pages: 387-393
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-22 provides a direct link between cellular senescence and tumorigenesis. (2011)
  • Author(s): Xu, D., Takeshita, F., Hino, Y., Fukunaga, S., Kudo, Y., Tamaki, A., Matsunaga, J., Takahashi, R., Takata, T., Shimamoto, A., Ochiya, T., Tahara, H.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biology Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclooxygenase-2 inhibition causes antiangiogenic effects on tumor endothelial and vascular progenitor cells. (2011)
  • Author(s): Muraki C, Ohga N, Hida Y, Nishihara H, Kato Y, Tsuchiya K, Matsuda K, Totsuka Y, Shindoh M, Hida K.
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Viral-mediated stabilization of AU-rich element containing mRNA contributes to cell transformation. (2011)
  • Author(s): Kuroshima T, Aoyagi M, Yasuda M, Kitamura T, Jehung JP, Ishikawa M, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F.
  • Journal Title: Oncogene Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HuR keeps an angiogenic switch on by stabilising mRNA of VEGF and COX-2 in tumour endothelium. (2011)
  • Author(s): Kurosu T, Ohga N, Hida Y, Maishi N, Akiyama K, Kakuguchi W, Kuroshima T, Kondo M, Akino T, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F, Hida K.
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 104(5) Pages: 819-829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A multiple primary carcinoma consisting of leukoplakia and SCC : a case report with p53 mutation analysis. (2010)
  • Author(s): Hassan NM, Tada M, Shindoh M, Hamada J, Kashiwazaki H, Shimo T, Ashikaga Y, Yamazaki Y, Sasaki A, Moriuchi T, Inoue N.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 30(11) Pages: 4773-4778
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin antagonist suppresses tumor formation in renal cell carcinoma through inhibitory effects on tumor endothelial cells and endothelial progenitor mobilization. (2010)
  • Author(s): Tsuchiya K, Hida K, Hida Y, Muraki C, Ohga N, Akino T, Kondo T, Miseki T, Nakagawa K, Shindoh M, Harabayashi T, Shinohara N, Nonomura K, Kobayashi M.
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 36(6) Pages: 1379-1386
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HuR knockdown changes the oncogenic potential of oral cancer cells. (2010)
  • Author(s): Kakuguchi W, Kitamura T, Kuroshima T, Ishikawa M, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F.
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 8(4) Pages: 520-528
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isolated tumor endothelial cells maintain specific character during long-term culture. (2010)
  • Author(s): Matsuda K, Ohga N, Hida Y, Muraki C, Tsuchiya K, Kurosu T, Akino T, Shih SC, Totsuka Y, Klagsbrun M, Shindoh M, Hida K.
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 394(4) Pages: 947-954
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 頭頸部癌の浸潤に関わるmicroRNAの探索 (2010)
  • Author(s): 吉田真希, 工藤保誠, 高田隆
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 頭頸部扁平上皮癌におけるRUNX3の過剰発現機構 (2010)
  • Author(s): 常松貴明, 工藤保誠, 高田隆
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌における転写因子RUNX3の発現制御機構とその役割 (2010)
  • Author(s): 常松貴明, 工藤保誠, 高田隆
  • Organizer: 先端歯学スクール2010
  • Place of Presentation: 三浦市
  • Year and Date: 2010-09-06
• [Presentation] Identification and characterization of new invasion relating molecules of head and neck squamous cell carcinoma (2010)
  • Author(s): 工藤保誠
  • Organizer: The 120th Anniversary of Siriraj Medical School Siriraj Scientific Congress
  • Place of Presentation: バンコク市(タイ)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-08-18
• [Presentation] N-cadherin expression is involved in malignant behavior of head and neck cancer in relation to epithelial-mesenchymal transition (2010)
  • Author(s): Ohbayashi M, Nguyen PT, Kudo Y, Yoshida M, Miyauchi M, Ogawa I, Takata T.
  • Organizer: 15^<th> International Congress on Oral Patholofy and Medicine
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2010-08-17
• [Presentation] Runx3 has an Oncogenic role in head and neck cancer (2010)
  • Author(s): 工藤保誠、常松貴明、高田隆
  • Organizer: 17^<th> RUNX Meeting
  • Place of Presentation: 広島市
  • Year and Date: 2010-07-12
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌における転写因子RUNX3の発現制御機構とその役割 (2010)
  • Author(s): 常松貴明, 工藤保誠, 高田隆
  • Organizer: 第64回日本口腔科学会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2010-06-24
• [Presentation] 口腔癌の浸潤に関与するmicroRNAの網羅的解析 (2010)
  • Author(s): 吉田真希、工藤保誠、高田隆
  • Organizer: 第43回広島大学歯学会総会
  • Place of Presentation: 広島市
  • Year and Date: 2010-06-12
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌におけるSurvivinとAurora-Bの過剰発現 (2010)
  • Author(s): 工藤保誠, 斉広塋, 小川郁子, 高田隆
  • Organizer: 第99回日本病理学会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2010-04-28
• [Presentation] HSulf-1は頭頸部癌の浸潤を促進する (2010)
  • Author(s): 吉田真希, 工藤保誠, 小川郁子, 高田隆
  • Organizer: 第99回日本病理学会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2010-04-28