TRIM型ユビキチンリガーゼ介在性癌化制御の網羅的解析

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390087
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 畠山 鎮次 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70294973)
• Keywords: ユビキチン / TRIMファミリー / 癌化 / アンドロゲン / 細胞周期 / 神経発生 / クロマチン / 前立腺癌

Research Abstract

本申請ではこれまで分子生物学的手法で同定されたTRIMファミリータンパク質と癌化との関係に焦点を当て、細胞レベル及び個体レベル(マウス及びヒト疾患サンプル)での解析を進めることを目的としている。TRIMタンパク質が多くの転写因子(核内受容体:アンドロゲン受容体AR、エストロゲン受容体ER、レチノイン酸受容体RARなど)の活性やクロマチンリモデリングの制御に関与する知見を報告した。また、申請者はTRIM32、TRIM68、TRIM21及びTRIM40がそれぞれ頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、大腸癌の癌化制御に関与することを報告した。さらに、TRIM6がc-Mycの機能に関連することを示し、ES細胞の未分化能維持に重要であることを示した。また、TRIM40が消化管特異的発現をし、かつNedd8を相互作用することでNF-kBシグナルに影響をもたらすことを報告し、TRIM40が消化管における免疫反応に重要であることを示した。その他に、TRIM32がレチノイン酸受容体の転写活性に影響をもたらすことを示し、神経細胞分化や白血球分化に重要な役割があることが判明した。また、神経特異的発現をする新規のTRIMファミリー遺伝子TRIM67の神経分化における機能を示し、神経の発生に影響を与えるかを検討するためにノックアウトマウスを作製し、他の神経特異的TRIMファミリー遺伝子であるTRIM9に関してはノックアウトマウスを作製した。
本研究計画により、、転写因子複合体やクロマチン構造制御複合体の制御においてまだブラックボックスであるユビキチン化機序に関する分子論的解明が進んだ。特に癌の中には乳癌、卵巣癌、前立腺癌のようにホルモン依存性に増殖を示すものが知られているので、本申請研究はこれらの癌に対する治療法のために重要な情報をもたらす可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] TRIM67 protein negatively regulates Ras activity through degradation of 80K-H and indices neuritogenesis (2012)
  • Author(s): Yaguchi, H., Okumura, F., Takahashi, H., Kano, T., Kameda, H., Uchigashima, M., Tanaka, S., Watanabe, M., Sasaki, H. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 287 Pages: 12050-12059
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.307678
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM32 promotes retinoic acid receptor alpha-mediated differentiation in human promyelogenous leukemic cell line HL60 (2012)
  • Author(s): Sato, T., Okumura, F., Iguchi, A., Ariga, T. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res.Commun. Volume: 417 Pages: 594-600
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbamcr.2011.12.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ymer acts as a multufunctional regulator in NF-kB and Fas signaling pathways (2012)
  • Author(s): Tsukiyama, T., et al
  • Journal Title: Mol.Med. Volume: (in press)
  • DOI: 10.2119/molmed.2011.00435
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM6 interacts with c-Myc and maintains pluripotency of mouse embryonal stem cells (2012)
  • Author(s): Sato, T., et al.
  • Journal Title: J.Cell Sci. Volume: (in press)
  • DOI: 10.1242/jcs.088799
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM proteins and cancer (2011)
  • Author(s): Hatakeyama, S.
  • Journal Title: Nature Rev. Cancer Volume: 11 Pages: 792-804
  • DOI: DOI:10.1038/nrc3139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM32 promotes neural differentiation through retinoic acid receptor-mediated transcription (2011)
  • Author(s): Sato, T., Okumura, F., Kano, S., Kondo, T., Ariga, T. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: J.Cell Sci. Volume: 24 Pages: 3492-3502
  • DOI: DOI:10.1242/jcs.088799
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM8 regulates Nanog via Hsp90 beta-mediated nuclear translocation of STAT3 in embryonic stem cells (2011)
  • Author(s): Okumura, F., Okumura, A.J., Matsumoto, M., Nakayama, K.I. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: BBA-Mol. Cell Res. Volume: 1813 Pages: 1784-1792
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbamcr.2011.05.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRM40 promotes neddylation of IKK gamma and is downregulated in gastrointestinal cancers (2011)
  • Author(s): Noguchi, K., Okumura, F., Takahashi, N., Kataoka, A., Kamiyama, T., Todo, S. and Hatakeyama, S.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 32 Pages: 995-1004
  • DOI: DOI:10.1093/carcin/bgr068
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM29 negatively regulates p53 via inhibition of Tip60 (2011)
  • Author(s): Sho, T., et al
  • Journal Title: BBA-Mol.Cell Res. Volume: 1813 Pages: 1245-1253
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2011.03.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MDA-9/syntenin interacts with ubiquitin via a novel ubiquitin-binding motif (2011)
  • Author(s): Okumura, F., et al
  • Journal Title: Mol.Cell.Biochem. Volume: 352 Pages: 163-172
  • DOI: 10.1007/s11010-011-0750-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TRIM proteins in inflammation and carsinogenosis (2012)
  • Author(s): Hatakeyama, S.
  • Organizer: 2nd International Symposium INFECTION-ASSOCIATED CANCERS
  • Place of Presentation: The Hokkaido University Conference Hall (Sapporo)(招待講演)
  • Year and Date: 20120312-20120313
• [Presentation] 癌化を制御するTRIMファミリーユビキチンリガーゼ (2012)
  • Author(s): 畠山鎮次
  • Organizer: 第21回泌尿器科分子・細胞研究会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-10
• [Presentation] ダイオキシン受容体内因性リガンドによる前立腺がん細胞におけるアンドロゲンレセプター発言低下と増殖抑制 (2012)
  • Author(s): 丸山覚, 他
  • Organizer: 第21回泌尿器科分子・細胞研究会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-02-10
• [Presentation] Ymer functions as a multifunctional regulator in NF-kB and Fas signaling pathways (2011)
  • Author(s): Tsukiyama, T., et al
  • Organizer: the 41st meeting of the Australasian Society for immunology 2011
  • Place of Presentation: Adelaide Convention Center (Australia)
  • Year and Date: 20111211-20111215
• [Presentation] Role of apolipoprotein B100 and oxidized low-density lipoprotein in anti beta2 glycoprotein I induced tissue factor expression on monocytes.pathways (2011)
  • Author(s): Otomo, K., et al
  • Organizer: The 75th annual meeting of the American College of Rheumatology
  • Place of Presentation: McCormick Place (USA)
  • Year and Date: 20111105-20111109
• [Presentation] TRIMファミリー分子によるPPARγシグナルの制御 (2011)
  • Author(s): 渡部昌, 他
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
  • Year and Date: 20110921-20110924
• [Book] タンパク質分解系による生体制御「複雑化するユビキチンリガーゼの機能と多様性」 (2011)
  • Author(s): 畠山鎮次
  • Total Pages: 12
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks]
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~d20505/index.html