2010 Fiscal Year Annual Research Report
複合的動物フェノタイプ解析システムによるポリグルタミン病治療薬開発
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21390265
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
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| Keywords | ポリグルタミン病 / ショウジョウバエ / スクリーニング / 神経変性 / 治療薬 |
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| Research Abstract |
私たちのグループはDNA損傷修復障害のポリグルタミン病態への関与をこれまで明らかにしてきた。すなわち、DNA高次構造変換ならびにピストンからの解きほぐしに必須なタンパク質であるHMGB1/2が、異常ポリグルタミンタンパク質の発現に伴って核内で減少すること、そしてDNA2重鎖切断修復に主要な機能を果たすKu70が異常ハンチンチンによって機能阻害を受けること、これらの変化に伴ってDNA2重鎖切断が増加し、DNA損傷シグナルが増加すること、を示してきた。本年度においてはポリグルタミン病病態に関与するDNA損傷修復分子をさらに網羅的に検索するために、ショウジョウバエの過剰発現モデルを用いたスクリーニングを行った。これらのショウジョウバエは、ターゲット遺伝子の発現量が比較的均一であるように設計されている。このDNA修復タンパク過剰発現ショウジョウバエライブラリーとSCA1変異遺伝子発現ショウジョウバエ(運動ニューロンに変異遺伝子を発現し、寿命短縮を示す)を交配させて、その寿命ならびに羽化率への影響を調べた。約60個の遺伝子をスクリーニングした結果、5個ほどの遺伝子が2つの試験でレスキュー効果を示すことが示された。現在、これらの遺伝子がどのようなメカニズムでSCA1モデルショウジョウバエの症状を緩和したかという点について詳細を検討している。また、これと併せて、PQBP1変異ショウジョウバエを用いた学習・認知障害のメカニズム解析を行い、PQBP1機能低下がNMDA受容体NR1サブユニットの発現低下を起こし、さらには、学習機能低下につながることを明らかにした。この成果は、Journal of Neuroscienceに公表し、プレス発表も併せて行った。
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[Journal Article] Mutant huntingtin impairs Ku70-mediated DNA repair2010
Author(s)
Enokido, Y, Tamura, T., ItO, H, Arumughan, A., Komuro, A., Shiwaku, H., Sone, M., Foulle, R., Sawada, H., Ishiguro, H., Ono, T., Murata, M., Kanazawa, I., Tomilin, N., Tagawa, K, Wanker, E.E., Okazawa.H.
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Journal Title
The Journal of Cell Biology
Volume: 189
Pages: 425-443
Peer Reviewed
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[Journal Article] Polyglutamine tract-binding protein-1binds to U5-15kD via a continuous 23-residue segment of the C-terminal domain.2010
Author(s)
Takahashi, M., Mizuguchi, M., Shinoda, E, Aizawa, T., Demura, M., Okazawa, H., Kawano, K.
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Journal Title
Biochimica et Biophysica Acta
Volume: 1804
Pages: 1500-1507
Peer Reviewed
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[Journal Article] Suppression of the novel ER protein Maxer by mutant ataxin-1 in Bergman glia contributes to non-cel-autonomous toxicity2010
Author(s)
Shiwaku, H., Yoshimura, N., Tamura, T., Sone, M., Ogishima, S., Watase, K., Tagawa, K., Okazawa.H.
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Journal Title
The EMBO Journal
Volume: 29
Pages: 2446-2460
Peer Reviewed
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[Journal Article] Copy-number variations on the X chromosome in Japanese patients withmental retardation detected by array-based comparative genomic hybridization analysis.2010
Author(s)
Honda, S., Hayashi, S., Imoto, I., Tbyama, J., Okazawa, H., Nakagawa, E., Goto, Y, Inazawa, J.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 55
Pages: 590-599
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effciently differentiating vascular endothelial cells from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in serum-free culture.2010
Author(s)
Konno, M., Hamazaki, T.S., Fukuda, S., Tobkuhara, M., Uchiyama, H., Okazawa, H., Okochi, H., Asashima, M.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 400
Pages: 461-465
Peer Reviewed
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[Journal Article] Drosophila PQBPl regulates learning acquisition at prqlection neurons in aversive olfactory conditioning.2010
Author(s)
Tamura, T., Horiuchi, D., Chen, YC., Sone, M., Miyashita, T., Saitoe, M, Yoshimura, N., Chiang, A.S., Okazawa, H.
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Journal Title
The Journal of Neuroscience
Volume: 30
Pages: 14091-14101
Peer Reviewed
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[Journal Article] In-frame Dystrophin Following Exon 51-Skipping Improves Muscle Pathology and Function in the Exon 52-Deficient mdx Mouse.2010
Author(s)
Aoki, Y, Nakamura, A., Yokota, T, Saito, T, Okazawa.H., Nagata, T, Takeda, S.
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Journal Title
Molecular Therapy
Volume: 18
Pages: 1995-2005
Peer Reviewed
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