複合的動物フェノタイプ解析システムによるポリグルタミン病治療薬開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390265
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• Keywords: ポリグルタミン病 / ショウジョウバエ / スクリーニング / 神経変性 / 治療薬

Research Abstract

本研究課題は、1)新たなショウジョウバエモデル、マウスモデルを開発して次の段階の治療開発に役立てること、2)既存のショウジョウバエモデル、マウスモデルを活用して、治療開発を実際に行うこと、の2つを目標として来た。2)においては、DNA高次構造変換ならびにヒストンからの解きほぐしに必須なタンパク質であるHMGB1/2が、異常ポリグルタミンタンパク質により機能低下すること、HMGB1の補給がショウジョウバエモデルで有効であることを示した。またDNA2重鎖切断修復タンパク質Ku70が異常ハンチンチンによって機能阻害を受けること、その補給によりマウスモデルの寿命延長をもたらすことを示した。これらはNature Cell BiologyとJ Cell Biolに報告し、プレス発表を行った。さらに、1)については、現在論文作成を急いでいるが、ショウジョウバエの各種のポリグルタミンタンパク質過剰発現モデルを作成してスクリーニング系を確立した。これらのショウジョウバエは、発現させる神経細胞の種類は異なるがターゲット遺伝子の発現量が比較的均一であるように設計されている。このDNA修復タンパク過剰発現ショウジョウバエライブラリーとSCA1変異遺伝子発現ショウジョウバエ(運動ニューロンに変異遺伝子を発現し、寿命短縮を示す)を交配させて、その寿命ならびに羽化率への影響を調べた。約60個の遺伝子をスクリーニングした結果、5個ほどの遺伝子が2つの試験でレスキュー効果を示すことが示された。また、これと併せて、PQBP1変異ショウジョウバエを用いた学習・認知障害のメカニズム解析を行い、PQBP1機能低下がNMDA受容体NR1サブユニットの発現低下を起こし、さらには、学習機能低下につながることを明らかにした。この成果は、Journal of Neuroscienceに公表し、プレス発表も併せて行った。

Research Products

• [Journal Article] Ataxin-7 associates with microtubules and stabilizes the cytoskeletal network (2012)
  • Author(s): Nakamura, Y., Tagawa, K., Oka, T., Sasabe, T., Ito, H., Shiwaku, H., La Spada, A. R. and Okazawa, H
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 21(5) Pages: 1099-1110
  • DOI: doi:10.1093/hmg/ddr539
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic Changes of the Phosphoproteome in Postmortem Mouse Brains (2011)
  • Author(s): Oka, T., Tagawa, K., Ito, H. and Okazawa, H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e21405
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0021405
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ku70 alleviates neurodegeneration in Drosophila models of Huntington's disease (2011)
  • Author(s): Tamura, T., Sone, M., Iwatsubo, T., Tagawa, K., Wanker, E. E. and Okazawa, H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e27408
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0027408
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The solution model of the intrinsically disordered polyglutamine tract binding protein-1(PQBP-1)
  • Author(s): Ress, M., Gorba, C., Gorba, C., de Chiara, C., Bui, T.T.T., Garcia-Maya, M., Drake A.F., Okazawa, H., Pastre, A., Svergun, D., Chen, Y.W.
  • Journal Title: Biophys J Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ポリグルタミン病の分子標的治療を目指して (2012)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • Place of Presentation: 大阪大学蛋白質研究所(大阪)
  • Year and Date: 20120301-20120302
• [Presentation] PQBP1, a new major causative gene for mental retardation and microcephaly, regulates gene expression through mRNA splicing (2011)
  • Author(s): Okazawa, H.
  • Organizer: Elsevier Conference "RNA Binding Proteins in Neurological Disease"
  • Place of Presentation: Sheraton National, Arlington, U.S.A.
  • Year and Date: 20111110-20111111
• [Presentation] Molecular Mechanisms of PQBP1-Linked MR and Microcephaly (2011)
  • Author(s): Okazawa, H.
  • Organizer: 15^<th> International Workshop on Fragile X and Other Early-Onset Cognitive Disorders
  • Place of Presentation: Harnack-House, Berlin, Germany
  • Year and Date: 20110904-20110907
• [Presentation] Suppression of the novel ER protein Maxer by mutant ataxin-1 in Bergman glia contributes to non-cell-autonomous toxicity (2011)
  • Author(s): Shiwaku, H., Okazawa, H.
  • Organizer: The 6^<th> International Symposium of Institute Network and the 10^<th> Surugadai International Symposium, Joint Usage/Research Program of Medical Research Institute International Symposium
  • Place of Presentation: Tokyo Medical and Dental University
  • Year and Date: 20110609-20110610
• [Presentation] Single strand annealing of DNA double strand breaks is involved in the SCA1 pathology (2011)
  • Author(s): Okazawa, H., Tamura, T.
  • Organizer: Gordon Conference "CAG Triplet Repeat Disorders"
  • Place of Presentation: Il Ciocco Hotel and Resort Lucca, Barga, Italy
  • Year and Date: 20110605-20110610
• [Presentation] DNA損傷修復からみた神経変性機序 (2011)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] Neurodegeneration and DNA damage (2011)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 第88回日本生理学会大会・第116回日本解剖学会総会全国学術集会合同大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 20110516-20110517
• [Presentation] Brain size control by PQBP1 in neural stem cells (2011)
  • Author(s): Okazawa, H.
  • Organizer: iPS細胞等の初期ステージ橋渡し研究振興に向けたJST-CIRMワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • Year and Date: 20110516-20110517
• [Presentation] ポリグルタミン病の病態解明から治療開発へ (2011)
  • Author(s): 岡澤均
  • Organizer: 京都大学CREST特別講演
  • Place of Presentation: 京都大学(京都)
  • Year and Date: 2011-07-13
• [Book] はじめに、精神発達遅滞・自閉症の分子医学 (2011)
  • Author(s): 岡澤均
  • Total Pages: 605-606
  • Publisher: 医学のあゆみ
• [Book] DNA損傷修復からみた神経変性機序 (2011)
  • Author(s): 岡澤均
  • Total Pages: 979-981
  • Publisher: 臨床神経学
• [Book] ポリグルタミン病における凝集毒性概念の変遷と治療 (2011)
  • Author(s): 岡澤均
  • Total Pages: 13-20
  • Publisher: 日本認知症学会誌
• [Book] ハンチントン病の分子病態解明 (2011)
  • Author(s): 岡澤均
  • Total Pages: 63-72
  • Publisher: 臨床神経学