微生物の生産するアルベカシン耐性克服活性物質の探索

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21580129
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 塩見 和朗 Kitasato University, 大学院・感染制御科学府, 教授 (40235502)
• Keywords: 薬剤耐性克服 / MRSA / アルベカシン耐性 / アミノグリコシド抗生物質 / 微生物代謝産物

Research Abstract

最近問題になっているアルベカシン耐性MRSAの耐性化にはアミノグリコシド修飾酵素が関与しているため、その阻害剤が得られればアルベカシン耐性は克服できると考えられる。そこでアルベカシンと共存しているときにMRSAの阻止円径が大きくなる物質のスクリーニング系を構築し、アルベカシン耐性克服物質を1万以上の微生物培養液よりスクリーニングした。その結果、糸状菌Penicillium sp. FKI-4572株よりペニシリン酸、Penicillium sp. FKI-4685株よりゲオジン、Penicillium citrinum FKI-4815株よりシトリニン、未同定糸状菌FKI-4853株よりメチレノラクトシンを単離、同定した。いずれもアルベカシンの抗MRSA活性を2～8倍増強した。さらに糸状菌Penicillium sp. FKI-4429株より4種の新規物質を単離し、いずれも2-(2,3-ジヒドロキシ-4,6-ジメチルドデシル)グルタル酸がさまざまな形に環化した構造であることを決定した。そのうち最も活性の強い(E)-3-(5-ヒドロキシ-6-((E)-4-メチル-2-デセン-2-イル)-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-プロペン酸は、16μg/ml(この濃度ではMRSAに対する抗菌活性を示さない)をアルベカシンと併用することで、アルベカシン耐性MRSAに対するアルベカシンのMICを32倍増強する優れたアルベカシン耐性克服活性を示した。今後その作用機構や動物実験における治療効果を検討していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] A quinol peroxidase inhibitor prevents secretion of a leukotoxin from Aggregatibacer actinomycetemcomitans (2010)
  • Author(s): E.Takashima, H.Yamada, A.Yajima, K.Shiomi, S.Omura, K.Kiyoshi
  • Journal Title: Journal of Periodontal Research 45巻 Pages: 123-128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Verticilide, a new ryanodine-binding inhibitor, produced by Verticillium sp.FKI-1033 (2010)
  • Author(s): K.Shiomi, R.Matsui, A.Kakei, Y.Yamaguchi, R.Masuma, H.Hatano, N.Arai, M.Isozaki, H.Tanaka, S.Kobayashi, A.Turberg, S.Omura
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics 63巻 Pages: 77-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Argifin ; efficient solid phase total synthesis and evaluation of analogues of acyclic peptide (2009)
  • Author(s): T.Sunazuka, A.Sugawara, K.Iguchi, T.Hirose, K.Nagai, Y.Noguchi, Y.Saito, T.Yamamoto, H.Ui, H.Gouda, K.Shiomi, T.Watanabe, S.Omura
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry 17巻 Pages: 2751-2758
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Computer-aided rational molecular design of argifin-derivatives with increased inhibitory activity against chitinase B from Serratia marcescens (2009)
  • Author(s): H.Gouda, T.Sunazuka, K.Iguchi, A.Sugawara, T.Hirose, Y.Noguchi, Y.Saito, Y.Yanai, T.Yamamoto, T.Watanabe, K.Shiomi, S.Omura, S.Hirono
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19巻 Pages: 2630-2633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chitinase inhibitors : extraction of the active framework from natural argifin and use of in situ click chemistry (2009)
  • Author(s): T.Hirose, T.Sunazuka, A.Sugawara, A.Endo, K.Iguchi, T.Yamamoto, H.Ui, K.Shiomi, T.Watanabe, K.B.Sharpless, S.Omura
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics 62巻 Pages: 277-282
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enantioselective total synthesis of atpenin A5 (2009)
  • Author(s): M.Ohtawa, S.Ogihara, K.Sugiyama, K.Shiomi, Y.Harigaya, T.Nagamitsu, S.Omura
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics 62巻 Pages: 289-294
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro and in vivo antitrypanosomal activities of three peptide antibiotics : leucinostatin A and B, alamethicin I and tsushimycin (2009)
  • Author(s): A.Ishiyama, K.Otoguro, M.Iwatsuki, M.Namatame, A.Nishihara, K.Nonaka, Y.Kinoshita, Y.Takahashi, R.Masuma, K.Shiomi, H.Yamada, S.Omura
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics 62巻 Pages: 303-308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biochemical and spectroscopic properties of cyanide-insensitive quinol oxidase from Gluconobacter oxydans (2009)
  • Author(s): T.Mogi, Y.Ano, T.Nakatsuka, H.Toyama, A.Muroi, H.Miyoshi, C.T.Migita, H.Ui, K.Shiomi, S.Omura, K.Kita, K.Matsushita
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry 146巻 Pages: 263-271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Siccanin rediscovered as a species-selective succinate dehydrogenase inhibitor (2009)
  • Author(s): T.Mogi, Y.Kawakami, H.Arai, Y.Igarashi, K.Matsushita, M.Mori, K.Shiomi, S.Omura, S.Harada, K.Kita
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry 146巻 Pages: 383-387
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular modeling of human acidic mammalian chitinase in complex with the natural-product cyclopentapeptide chitinase inhibitor argifin (2009)
  • Author(s): H.Gouda, S.Terashima, K.Iguchi, A.Sugawara, Y.Saito, T.Yamamoto, T.Hirose, K.Shiomi, T.Sunazuka, S.Omura, S.Hirono
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry 17巻 Pages: 6270-6278
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 抗寄生虫抗生物質の新しいターゲット、NADH-フマル酸還元系 (2009)
  • Author(s): 塩見和朗, 大村智
  • Journal Title: 日本獣医寄生虫学会誌 8巻 Pages: 3-10
• [Journal Article] Solid-phase total synthesis of the chitinase inhibitor Argadin using a supported acetal resin (2009)
  • Author(s): T.Hirose, T.Sunazuka, A.Sugawara, Y.Noguchi, T.Tanaka, K.Iguchi, T.Yamamoto, H.Gouda, K.Shiomi, S.Omura
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics 62巻 Pages: 495-500
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polymyxin B identified as an inhibitor of alternative NADH dehydrogenase and malate : quinone oxidoreductase from the Gram-positive bacterium Mycobacterium smegmatis (2009)
  • Author(s): T.Mogi, Y.Murase, M.Mori, K.Shiomi, S.Omura, M.P.Paranagama, K.Kita
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry 146巻 Pages: 491-499
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 塩見和朗
  • Journal Title: 化学療法学-病原微生物・がんと戦う-(上野芳夫,大村智監修)(南江堂) Pages: 92-97,273-286(315)
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): R.Masuma, K.Shiomi, S.Omura
  • Journal Title: The Mycota Vol.XV.Physiology and Genetics : Selected Basic and Applied Aspects(T.Anke & D.Weber編)(Springer-Verlag) Pages: 247-271(410)
• [Presentation] NFRD阻害済atpenin類の全合成ならびに構造活性相関研究 (2010)
  • Author(s): 杉山晃平, 樋浦徹, 大多和正樹, 針谷義弘, 長光亨, 森美穂子, 塩見和朗, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 酵素共存銅触媒トリアゾール形成を指標とした高活性キチナーゼ阻害済の探索 (2010)
  • Author(s): 砂塚敏明, 廣瀬友靖, 菅原章宏, 山本剛, 塩見和朗, 渡邉剛志, K.B.Sharpless, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] Nafuredin-γの構造活性相関研究 (2010)
  • Author(s): 松永麻理, 有馬志保, 針谷義弘, 森美穂子, 塩見和朗, 長光亨, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 微生物代謝産物由来の抗トリパノソーマ原虫活性物質の探索研究(2) (2010)
  • Author(s): 石山亜紀, 乙黒一彦, 岩月正人, 生田目幸, 塚島明希, 野中健一, 木下雄太, 高橋洋子, 増間碌郎, 塩見和朗, 山田陽城, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 糸状菌FKI-4410株の生産する抗マラリア原虫活性物質に関する研究 (2010)
  • Author(s): 岩月正人, 高田昌平, 森美穂子, 塩見和朗, 野中健一, 増間碌郎, 石山亜紀, 生田目幸, 塚島明希, 乙黒一彦, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] Trichoderma atroviriedの生産する抗インフルエンザウイルス物質の構造および活性 (2010)
  • Author(s): 金杉聡, 山本剛, 和泉直行, 増間碌郎, 野中健一, 永井隆之, 山田陽城, 塩見和朗, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 放線菌K05-0178株の生産する抗トリパノソーマ原虫活性物質に関する研究 (2010)
  • Author(s): 新妻恵, 岩月正人, 森美穂子, 橋田純子, 宇井英明, 塩見和朗, 松本厚子, 高橋洋子, 石山亜紀, 生田目幸, 塚島明希, 乙黒一彦, 山田場城, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 糸状菌FKI-3573株の生産する抗トリパノソーマ原虫活性物質に関する研究 (2010)
  • Author(s): 橋田純子, 岩月正人, 森美穂子, 新妻恵, 宇井英明, 塩見和朗, 野中健一, 増間碌郎, 石山亜紀, 生田目幸, 塚島明希, 乙黒一彦, 山田場城, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] 抗MRSA活性を有するNaphthacemycin類の全合成研究 (2010)
  • Author(s): 砂塚敏明, 小嶋康裕, 廣瀬友靖, 塩見和朗, 花木秀明, 大村智
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-29
• [Presentation] アルベカシン耐性MRSAの耐性克服物質の探索 (2010)
  • Author(s): 石森敏也, 岩月正人, 山本剛, 高田恵子, 野中健一, 増間碌郎, 松井秀仁, 花木秀明, 早川洋一, 塩見和朗, 大村智
  • Organizer: 日本農芸化学会2010年度大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 放線菌Streptomyces argenteolus A-2が生産する抗トリパノソーマ活性物質に関する研究 (2010)
  • Author(s): 森美穂子, 石山亜紀, 生田目幸, 塚島明希, 松本厚子, 増間碌郎, 乙黒一彦, 塩見和朗, 高橋洋子, 山田陽城, 大村智
  • Organizer: 日本農芸化学会2010年度大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 糸状菌同士の共培養でのみ生産される物質の探索 (2010)
  • Author(s): 阿部匡秀, 岩月正人, 塩見和朗, 野中健一, 増間碌郎, 大村智
  • Organizer: 日本農芸化学会2010年度大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] Pin1阻害済の探索系の確立 (2010)
  • Author(s): 吉澤いぶき, 林宜瑾, 坂場義正, 多田羅洋太, 須田義人, 纐纈守, 豊原治彦, 塩見和朗, 大村智, 山下まり, 森正, 内田隆史
  • Organizer: 日本農芸化学会2010年度大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] Nafuredin-γの構造活性相関研究 (2009)
  • Author(s): 松永麻里, 針谷義弘, 森美穂子, 塩見和朗, 長光亨, 大村智
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-11-25
• [Presentation] Fumarate reductase阻害済atpenin類の全合成ならびに構造活性相関研究 (2009)
  • Author(s): 杉山晃平, 樋浦徹, 大多和正樹, 針谷義弘, 長光亨, 森美穂子, 塩見和朗, 大村智
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-11-25
• [Presentation] Enantioselective total synthesis of atpenin A5 and its analogues (2009)
  • Author(s): M.Ohtawa, K.Sugiyama, K.Shiomi, Y.Harigaya, T.Nagamitsu, S.Omura
  • Organizer: 11th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-11-10
• [Presentation] バクテリアの呼吸鎖電子伝達系酵素を標的とする新規阻害済の同定を目指した天然抗生物質ライブラリーのマトリックススクリーニング (2009)
  • Author(s): 茂木立志, 森美穂子, 塩見和朗, 大村智, 松下一信, 川上卓郎, 新井博之, 五十嵐泰夫, 村瀬良朗, Madhavi P.Paranagama, 原田繁春, 北潔
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] 病原細菌の3型分泌装置阻害物質aurodox類の研究 (2009)
  • Author(s): 岩月正人, 木村恭大, 塩見和朗, 松本厚子, 高橋洋子, 永松環奈, 永井武, 阿部章夫, 大村智
  • Organizer: 第51回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-10-08
• [Presentation] 抗寄生虫抗生物質の新しいターゲット、NADH-フマル酸還元系 (2009)
  • Author(s): 塩見和朗, 大村智
  • Organizer: 第147回日本獣医学会学術集会(招待講演)
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 2009-04-02
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規FKI-4429物質およびその製造方法 (2010)
  • Inventor(s): 大村智, 岩月正人, 増間碌郎, 野中健一, 山本剛, 花木秀明, 塩見和朗
  • Industrial Property Rights Holder: (学)北里研究所
  • Industrial Property Number: 特願2010-52838
  • Filing Date: 2010-03-10