2009 Fiscal Year Annual Research Report
経口投与薬物の初回通過効果および薬物相互作用を予測するモデルの構築と検証
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21590174
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
伊藤 智夫 Kitasato University, 薬学部, 教授 (30223168)
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| Keywords | 経口投与 / 初回通過効果 / 薬物相互作用 / CYP3A4 / 定量的予測 |
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| Research Abstract |
ラットにおいて、CYP3A基質であるアルプラゾラムのin vivo投与試験を行った。十二指腸、門脈、および静脈内投与後、血中薬物濃度を測定し、薬物濃度-時間曲線下面積(AUC)を比較することで、小腸アベイラビリティ(Fg)および肝アベイラビリティ(Fh)を算出した。消化管からの吸収率(Fa)は、十二指腸内投与後の消化管内薬物残存量を測定することで算出した。
また、CYP3A基質であるニフェジピンについて、ヒト小腸ミクロソームを用いた代謝実験およびCaco-2細胞を用いた輸送実験を行い、ヒトITAM(Intestinal Transit, Absorption and Metabolism)モデルに従って小腸アベイラビリティの予測を行った。ヒトにおける報告値と比較し、これまでに我々が報告してきたCYP3A基質の小腸アベイラビリティの予測と併せることで、ヒトITAMモデルの改良を図った。
さらに、ヒト小腸ミクロソームにおけるin vitro代謝阻害実験を行った。阻害薬としては、CYP3Aの競合的阻害薬であるケトコナゾール、およびmechanism-based inhibitorであるエリスロマイシンを使用した。これら阻害薬の阻害パラメータを用いて、阻害薬併用時におけるCYP3A基質の小腸アベイラビリティの変動を予測するために、競合阻害およびmechanism-based inhibitionを組み込んだITAMモデルの構築を開始した。
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