骨髄内骨髄移植による神経保護的微小環境の誘導と神経変性病態の制御

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21590458
• Research Institution: Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
• Principal Investigator: 島田 厚良 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 病理学部, 室長 (50311444)
• Keywords: 加齢 / 神経変性 / ミクログリア / サイトカイン / 骨髄移植

Research Abstract

加齢性神経変性モデルSAMP10マウスでは、ミクログリアの神経保護機能に異常があるのではないかと考え、カイニン酸による海馬損傷後のグリア応答を、定量的RT-PCRに加えて免疫組織化学的に解析した。正常マウスでは海馬損傷後、活性化ミクログリアがインターフェロンγを、アストロサイトがその受容体を発現した。この刺激によりアストロサイトはSOCS3、 CXCL10、 MIP-1αを発現した。ミクログリアはまたGM-CSFやオステオポンチンを発現し、ニューロンがオステオポンチン受容体CD44を発現した。このことは、損傷後の海馬がニューロン・グリア間相互作用を構築し、神経保護作用をもつオステオポンチン/CD44の系を介して、組織を修復へと誘導することを示す。一方、SAMP10マウスでは、海馬損傷後にミクログリアの活性化とサイトカイン発現が不十分であり、グリア・ニューロン間相互作用に基づく組織修復機構が構築されなかった。SAMP10が有するこうした特徴が、加齢性神経変性を起こりやすくしていると考える。次に、ミクログリアの機能が神経変性の原因にどの程度寄与するのかを明らかにする目的で、ミクログリアが脳細胞の中で唯一骨髄由来であることを利用し、骨髄内骨髄移植によってミクログリアを置換する実験を試みた。パイロットスタディとして、5週齢のGFP遺伝子導入B6マウス(ドナー)の骨髄を8週齢の通常B6(レシピエント)に移植し、2週、1ヵ月、4ヵ月、8ヵ月後にドナー由来骨髄細胞がレシピエントの脳実質内に進入するか、また、どの細胞に分化するかを検討した。その結果、早い個体では1ヵ月後から、遅い個体でも4ヵ月から8ヵ月にかけて徐々に脳実質内に進入するドナー由来細胞が増加した。進入可能な脳領域は嗅球・中隔・手綱・視床下部・扁桃体・海馬・脳幹網様体・小脳に限定され、すべてミクログリアに分化した。

Research Products

• [Journal Article] Defects in cytokine-mediated neuroprotective glial responses to excitotoxic hippocampal injury in senescence-accelerated mouse. (2011)
  • Author(s): Hasegawa-Ishii, S., Takei, S., Inaba, M., Umegaki, H., Chiba, Y., Furukawa, A., Kawamura, N., Hosokawa, M., Shimada, A.
  • Journal Title: Brain Behav.Immun. Volume: 25 Pages: 83-100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preferential localization of prostamide/prostaglandin F synthase in myelin sheaths of the central nervous system. (2011)
  • Author(s): Yoshikawa, K., Takei, S., Hasegawa-Ishii, S., Chiba, Y., Furukawa, A., Kawamura, N., Hosokawa, M., Woodward, D.F., Watanabe, K., Shimada, A.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1367 Pages: 22-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Morphological impairments in microglia precede age-related neuronal degeneration in senescence-accelerated mice. (2011)
  • Author(s): Hasegawa-Ishii, S., Takei, S., Chiba, Y., Furukawa, A., Umegaki, H., Iguchi, A., Kawamura, N., Yoshikawa, K., Hosokawa, M., Shimada, A.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 31 Pages: 20-28
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] c-Ret-mediated hearing loss in mice with Hirschsprung disease. (2010)
  • Author(s): Ohgami, N., Ida-Eto, M., Shimotake, T., Sakashita, N., Sone, M., Nakashima, T., Tabuchi, K., Hoshino, T., Shimada, A., Tsuzuki, T., Yamamoto, M., Sobue, G., Jijiwa, M., Asai, N., Hara, A., Takahashi, M., Kato, M.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. Volume: 107 Pages: 13051-13056
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteomic analysis of aging brain in SAMP10 mouse : a model ofage-related cerebral degeneration. (2010)
  • Author(s): Furukawa, A., Oikawa, S., Hasegawa-Ishii, S., Chiba, Y., Kawamura, N., Takei, S., Yoshikawa, K., Hosokawa, M., Kawanishi, S., Shimada, A.
  • Journal Title: Mech.Ageing Dev. Volume: 131 Pages: 379-388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidatively generated DNA damage induced by 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole, a metabolite of carcinogenic amitrole. (2010)
  • Author(s): Furukawa, A., Oikawa, S., Harada, K., Sugiyama, H., Hiraku, Y., Murata, M., Shimada, A., Kawanishi, S.
  • Journal Title: Mut.Res.Fund.Mol.Mech.Mutag. Volume: 694 Pages: 7-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The eosin-shadow method : a selective enhancement of light microscopic visualization of pancreatic zymogen granules on hematoxylineosin sections. (2010)
  • Author(s): Takei, S., Tokuhira, Y., Shimada, A., Hosokawa, M., Fukuoka, S.
  • Journal Title: Anat.Sci.Int. Volume: 85 Pages: 245-250
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Pathological Conference (C.P.C.)学業の遅れと歩行の異常で発症し、多彩な神経症状が進行した男子症例 (2010)
  • Author(s): 林雅晴、小森拓、島田厚良
  • Journal Title: 小児神経学の進歩 Volume: 第39集 Pages: 129-144
• [Presentation] The distribution of prostamide/prostaglandin F synthase in the developing and adult mouse central nervous system (2010)
  • Author(s): Shimada, A., Yoshikawa, K., Takei, S., Hasegawa-Ishii, S., Chiba, Y., Furukawa, A., Kawamura, N., Woodward, D. F., Watanabe, K
  • Organizer: 第83回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] Prostamide/prostaglandin F synthaseのマウス中枢神経系および培養オリゴデンドロサイトにおける分布 (2010)
  • Author(s): 千葉陽一、島田厚良、吉川圭介、武井史郎、石井さなえ、古川絢子、河村則子、David F Woodward、渡部紀久子
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2010-09-03
• [Presentation] 脳組織防御機構の破綻と加齢性神経変性 (2010)
  • Author(s): 島田厚良
  • Organizer: 日本基礎老化学会第33回大会シンポジウム:老化と疾患
  • Place of Presentation: 名古屋市(招待講演)
  • Year and Date: 2010-06-18
• [Presentation] 加齢性神経変性におけるミクログリアの関与と骨髄内骨髄移植による実験的治療 (2010)
  • Author(s): 石井さなえ、稲葉宗夫、武井史郎、古川絢子、河村則子、千葉陽一、細川昌則、池原進、島田厚良
  • Organizer: 日本基礎老化学会第33回大会
  • Place of Presentation: 名古屋市
  • Year and Date: 2010-06-17
• [Presentation] A novel type of PGF synthase belonging to the thioredoxin-like superfamily. (2010)
  • Author(s): Watanabe, K., Shimada, A.
  • Organizer: Keystone Symposium "Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases"
  • Place of Presentation: 京都市(招待講演)
  • Year and Date: 2010-06-07
• [Presentation] 興奮毒性による海馬損傷における酸化損傷タンパク質の生成 (2010)
  • Author(s): 古川絢子、島田厚良、河村則子、武井史郎、千葉陽一、石井さなえ、細川昌則
  • Organizer: 第51回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-04-23
• [Book] Aging and Age-related Disorders, Oxidative Stress in Applied Basic Research and Clinical Practice 3 (Bondy, S.C.and Maiese, K.eds.) (2010)
  • Author(s): Chiba, Y., Shimada, A., Hosokawa, M.
  • Total Pages: 22
  • Publisher: The SAM strain of mice, a higher oxidative stress, age-dependent degenerative disease, and senescence acceleration model.