2009 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達データベースとオミックス解析による先天奇形症候群の病因解明
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21659250
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
松原 洋一 Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 教授 (00209602)
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| Keywords | 遺伝性疾患 / 先天奇形症候群 / シグナル伝達 / データベース / RAS / MAPK |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、複数の先天奇形と精神遅滞を合併する各種症候群の原因遺伝子を究明するための新しい遺伝子探索法を開発し、その検証を行なうことにある。具体的には、本研究者らが疾患概念を確立した細胞内のRAS/MAPKシグナル伝達系に異常を持つ先天異常症と(RAS/MAPK症候群)を対象に検討を行った。本年度は、RAS/MAPK症候群の原因遺伝子としてあらたにRAF1およびSHOC2が同定されたため、急遽、その遺伝子変異解析と変異蛋白の機能解析を実施した。まず、ヌーナン症候群の患者18人で見出したRAF1遺伝子変異について、臨床症状との相関と変異蛋白の機能解析をおこなった。RAF1遺伝子変異を持つ場合、PTPN11やSOS1などの他の遺伝子異常に比べて肥大型心筋症と低身長の合併頻度が有意に高かった。変異RAF1蛋白の機能解析では、抑制性のS259部位のリン酸化が低下しており、そのためにRAF1活性抑制に重要な14-3-3蛋白との結合が低下し、非刺激時にも下流のERKを活性化していることが明らかとなった。一方、SHOC2遺伝子変異を有している患者は11人同定され、詳細な解析を実施中である。つぎに、網羅的な解析を進めるため、マイクロアレイと次世代シークエンサーによる解析について検討をおこなった。さらに、遺伝子変異と表現型・シグナル伝達での役割を包括的に記したデータベースを構築中で、順次その成果をホームページで公開している。
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