2009 Fiscal Year Annual Research Report
薬物動態関連遺伝子の量的多様性発現への肝転写因子HNF3およびHNF6の関与
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21790165
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Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
Principal Investigator |
大関 健志 The Institute of Physical and Chemical Research, 遺伝情報解析チーム, 研究員 (30334402)
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Keywords | 遺伝子 / 発現制御 / 薬剤反応性 / 転写因子 |
Research Abstract |
医薬品の代謝における個体差の原因の一つとして、薬物代謝酵素遺伝子の調節に関わる転写因子の遺伝子多型が知られている。本研究では、cytochrome P450(CYP)およびUDP-glucuronyltransferase(UGT)各分子種の肝における構成的発現に関わる転写因子であるhepatocyte nuclear factor(IINF)1α、HNF4αおよびHNF4γに認められる協調的な量的差異の分子機構を明らかにするため、これらの転写因子の上位調節因子であるHNF3およびHNF6遺伝子の全翻訳領域および5'-上流領域における遺伝的多型を探索し、各転写因子の機能におよぼす質的あるいは量的な影響を考察することを目的とした。 1. ヒトHNF3およびHNF6遺伝子の遺伝的多型の探索 HNF3およびHNF6遺伝子の全翻訳領域および5'-上流領域における遺伝的多型を探索し、各転写因子の機能に及ぼす質的あるいは量的な影響を考察するために、HNFα、HNF3β、HNF6αおよびHNF6β遺伝子を含む各領域におけるtag-SNPsをHapMapより抽出し、抗癌剤であるドキソルビシン投与による消化器毒性の発現を指標とした関連性解析を行った。その結果、HNF3γ遺伝子5'-上流領域において2箇所(P=8.1×10^<-3>、Odds ratio(OR)=3.8およびP=6.5×10^<-3>、OR=4.9)、HNF6β遺伝子3'-非翻訳領域において1箇所(P=2.6×10^<-2>、OR=8.3)の、ドキソルビシンによる消化器毒性発現と関連性が認められるSNPsを同定した。
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