新型エーラス・ダンロス症候群の疾患責任遺伝子の単離研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790341
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 三宅 紀子 Yokohama City University, 医学部, 助教 (40523494)
• Keywords: エーラス・ダンロス症候群 / 連鎖解析 / 先天性結合織疾患 / 変異解析 / 皮膚

Research Abstract

常染色体劣性遺伝形式での発症が想定されている新規エーラス・ダンロス症候群の2症例の家系を対象に、Affymetrics社GeneChip Human Mapping 10K SNP arrayを用いたHomozygosity Mapping及び連鎖解析の結果によりLod score2.5以上の7つの候補領域を同定した。それらのうち、Lod scoreが高く、領域の広い領域から優先にマイクロサテライトマーカーを用いたハプロタイプ解析を行い、生物学的家族性とホモ接合体であることを再確認した。
それらの候補領域のうち、最長の3.7Mbの領域内に含まれる既知の遺伝子のうち、機能や発現パターンの情報をもとに、有力な候補遺伝子からをダイレクトシークエンス法により変異解析を行い、疾患責任遺伝子を特定することに成功した。現在までに同疾患と考えられる合計8症例(そのうち2症例は姉妹例)にホモ接合性変異もしくは複合へテロ接合性変異を同定した。
疾患病態の場である皮膚において、当該疾患責任遺伝子にコードされるタンパク質が発現されているかどうかを確認するため、ヒト線維芽細胞での発現をRT-PCRの系で確認した。当該疾患責任遺伝子にコードされるタンパク質の機能に関してはin vitroの系で解析中である。また、患者皮膚組織標本において、病理学的検索を進めており疾患発症のメカニズム解明に向けた研究を続行している。
また、当該遺伝子の変異の認められた新規エーラス・ダンロス症候群症例の臨床学的特徴をまとめており、臨床学的疾患分類の確立も進めている。

Research Products

• [Journal Article] CHN1 mutations are not a common cause of sporadic Duane's retraction syndrome. (2010)
  • Author(s): Miyake N, Andrews C, Fan W, He W, Chan WM, Engle EC.
  • Journal Title: American Journal of Human Genetics A 152 Pages: 215-217
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zebrafish gene knockdowns imply roles for human YWHAG in infantile spasms and cardiomegaly. (2010)
  • Author(s): Komoike Y, Fujii K, Nishimura A, Hiraki Y, Hayashidani M, Shimojima K, Nishizawa T, Higashi K, Yasukawa K, Saitsu H, Miyake N, Mizuguchi T, Matsumoto N, Osawa M, Kohno Y, Higashinakagawa T, Yamamoto T.
  • Journal Title: Genesis 48(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A New Ehlers-Danlos syndrome with Craniofacial characteristics, congenital mltiple contractures, and progressive joint and skin laxity and multisystem fragility-related manifestations. (2010)
  • Author(s): Kosho T, Miyake N, Hatamochi A, Takahashi J, Kato H, Miyahara T, Igawa Y, Yasui H, Ishida T, Ono K, Kosuda T, Inoue A, Kohyama M, Hattori T, Ohashi H, Nishimura G, Kawanura R, Wakui K, Fuushima Y, Matsumoto N.
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics A (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of the complex 7q21.3 rearrangement in a patient with bilateral split-foot malformation and hearing loss. (2009)
  • Author(s): Saitsu H, Kurosawa K, Kawara H, Eguchi M, Mizuguchi T, Harada N, Kaname T, Kano H, Miyake N, Toda T, Matsumoto N.
  • Journal Title: American Journal of Human Genetics A 149 Pages: 1224-1230
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic screening of 104 patients with congenitally malformed hearts revealed a fresh mutation of GATA4 in those with atrial septal defects. (2009)
  • Author(s): Hamanoue H, Rahayuningsih SE, Hirahara Y, Itoh J, Yokoyana U, Mizuguchi T, Saitsu H, Miyake N, Hirahara F, Matsumoto N.
  • Journal Title: Cardiology in the young 13 Pages: 1-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular karyotyping in 17 patients and mutation screening in 41 patients with Kabuki syudrome. (2009)
  • Author(s): Kuniba H, Yoshiura K, Kondoh T, Ohashi H, Kurosawa K, Tonoki H, Nagai T, Okamoto N, Kato M, Fukushima Y, Kaname T, Naritomi K, Matsumoto T, Moriuchi H, Kishino T, Kinoshita A, Miyake N, Matsumoto N, Niikawa N.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics 54 Pages: 304-309
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A locus for ophthalmo-acromelic syndrome mapped to 10p11.23. (2009)
  • Author(s): Hamanoue H, Megarbane A, Tohma T, Nishimura A, Mizuguchi T, Saitsu H, Sakai H, Miura S, Toda T, Miyake N, Niikawa N, Yoshiura K, Hirahara F, Matsumoto N.
  • Journal Title: American Journal of Human Genetics A 149 Pages: 336-342
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Anaysis of copy number changes in Aicardi syndrome (2009)
  • Author(s): Miyake N, Kato M, Saitsu H, Mizuguchi T, Matsumoto N
  • Organizer: The American Society of Human Genetics 59^<th> Annual Meeting
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2009-10-22
• [Presentation] メンデル遺伝性疾患の原因解明をめざして(奨励賞受講演) (2009)
  • Author(s): 三宅紀子
  • Organizer: 第54回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Presentation] Aicardi症候群における微細胞染色体異常の検索 (2009)
  • Author(s): 三宅紀子、加藤光広、才津浩智、水口剛、松本直通
  • Organizer: 第54回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪
  • Year and Date: 2009-09-24
• [Presentation] Aicardi症候群の疾患責任遺伝子の単離研究 (2009)
  • Author(s): 三宅紀子、加藤光広、才津浩智、水口剛、松本直通
  • Organizer: 第16回日本遺伝子診療学会
  • Place of Presentation: ホテル札幌ガーデンパレス
  • Year and Date: 2009-08-01
• [Patent(Industrial Property Rights)] エーラス・ダンロス症候群患者又は保因者の検出方法 (2009)
  • Inventor(s): 松本直通, 三宅紀子
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学
  • Industrial Property Number: 特許・物願2009-219304
  • Filing Date: 2009-09-24