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2010 Fiscal Year Annual Research Report

金属錯体モジュールを利用した新規p53阻害剤の開発

Research Project

Project/Area Number 21791218
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

森田 明典  東京理科大学, 理工学部, 助教 (90334234)

Keywordsp53阻害剤 / 放射線防護剤 / 亜鉛キレート化剤 / DNA損傷 / アポトーシス
Research Abstract

本研究では、p53阻害に有効な亜鉛イオン配位性の錯体モジュールに、p53結合性モジュールを付加し、p53への特異性を高めたp53阻害性の放射線防護剤の開発を目指している。
昨年度は、p53依存性の放射線誘発アポトーシスを引き起こすMOLT-4細胞を用いて、亜鉛キレート化剤のp53阻害剤としての有効性評価を行った。その結果、検討した5種のキレート化剤の内、2種がアポトーシス抑制効果を示した。アポトーシス抑制効果が最も高かったBispicenは、p53変性作用を示し、転写依存性・非依存性両経路のアポトーシス過程を抑制した。さらに、p53ノックダウン細胞株での比較から、Bispicenのアポトーシス抑制効果がp53特異的であることも明らかとなった。また、亜鉛キレート化剤選出の過程で、p53転写非依存性アポトーシス誘導経路に特異的に作用する化合物も見いだした。
今年度は、Bispicenをキレートモジュールとし、さらにp53特異的結合ペプチドCDB3を付加してp53への特異性を高めたハイブリッド化合物を合成し、研究代表者らが以前に発見した放射線防護剤オルトバナジン酸ナトリウムよりも優れたp53阻害剤の開発を目指した。合成した試作品のp53依存性アポトーシス抑制効果を検討したが、試作品は細胞膜透過性が低く、培地に添加するだけでは十分なアポトーシス抑制効果は得られなかった。そこで、CDB3が酸性ペプチドであることを考慮し、リポポリアミン系の細胞導入試薬を用いたところ、導入が可能となった。導入された細胞は、Bispicen単体を処理した細胞よりもアポトーシスが抑制され、このハイブリッド化合物のp53特異性が高まっていることが示唆された。現在、このハイブリッド化合物の改良版としてCDB3ペプチドのN末端に細胞導入効率を高める官能基の導入を進めているところである。

  • Research Products

    (17 results)

All 2011 2010 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) Remarks (5 results)

  • [Journal Article] Cycloheximide suppresses radiation-induced apoptosis in MOLT-4 cells with Arg72 variant of p53 through translational inhibition of p53 accumulation2011

    • Author(s)
      Ito, A., et al.
    • Journal Title

      Journal of Radiation Research

      Volume: (Article first published online(Mar.31, 2011)(web上にて公開))

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Edaravone, a known free radical scavenger, enhances X-ray-induced apeptosis at low concentrations2010

    • Author(s)
      Sasano, N., et al.
    • Journal Title

      Cancer letters

      Volume: VOL.293 Pages: 53-57

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] バナデート:p53に作用する新しいタイプの放射線防護剤2010

    • Author(s)
      森田明典, 他
    • Journal Title

      RADIOISOTOPES

      Volume: 59巻 Pages: 459-462

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] バナデート:アポトーシスを抑える新しいタイプの放射線防護剤2010

    • Author(s)
      森田明典、大谷聡一郎
    • Journal Title

      理大科学フォーラム

      Volume: 27巻 Pages: 28-33

  • [Journal Article] バナデート:p53依存性アポトーシス制御による新しいタイプの放射線防護剤2010

    • Author(s)
      田中薫、王冰、森田明典、池北雅彦
    • Journal Title

      放射線科学

      Volume: 53巻11号 Pages: 15-19

  • [Presentation] Vanadate : a novel type of radioprotectox acts by inhibiting both transcription-dependent and transcription-independent p53 apoptotic pathways2010

    • Author(s)
      Akinori Morita
    • Organizer
      5th TUS International Collaboration Workshop
    • Place of Presentation
      Hotel Metropolitan Edmont(東京都)
    • Year and Date
      2010-12-06
  • [Presentation] p53分子内の亜鉛イオン結合部位を標的とする新規阻害剤の開発2010

    • Author(s)
      大谷聡一郎、森田明典, 他
    • Organizer
      日本放射線影響学会第53回大会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府)
    • Year and Date
      2010-10-21
  • [Presentation] p53転写非依存性アポトーシス誘導経路に特異的に作用する亜鉛キレート化剤の作用機構解析2010

    • Author(s)
      内田孝俊、森田明典, 他
    • Organizer
      日本放射線影響学会第53回大会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府)
    • Year and Date
      2010-10-21
  • [Presentation] 放射線誘発アポトーシスの分子機構とそれを利用した防護剤に関する研究2010

    • Author(s)
      森田明典
    • Organizer
      日本放射線影響学会第53回大会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府)(日本放射線影響学会奨励賞受賞講演)
    • Year and Date
      2010-10-21
  • [Presentation] タンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドを用いたMOLT-4細胞におけるp53依存性放射線誘発アポトーシス経路の解析2010

    • Author(s)
      伊藤あずさ、森田明典, 他
    • Organizer
      日本放射線影響学会第53回大会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府)
    • Year and Date
      2010-10-20
  • [Presentation] オルトバナジン酸ナトリウム(バナデート)は、マウスにおいて全身照射後の障害に対して有効な緩和剤(Mitigator)である2010

    • Author(s)
      王冰、田中薫、森田明典, 他
    • Organizer
      日本放射線影響学会第53回大会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府)
    • Year and Date
      2010-10-20
  • [Presentation] バナデート:p53転写依存性・非依存性両経路に作用する新しいタイプの放射線防護剤2010

    • Author(s)
      森田明典
    • Organizer
      放医研研究会講演会
    • Place of Presentation
      放射線医学総合研究所(千葉県)
    • Year and Date
      2010-06-29
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.rs.noda.sut.ac.jp/~masalab/CR09.html

  • [Remarks]

    • URL

      http://www.nirs.go.jp/information/press/2009/02_12.shtml

  • [Remarks]

    • URL

      http://www.tus.ac.jp/news/news.php?20100301144955

  • [Remarks]

    • URL

      http://www.tus.ac.jp/news/news.php?20101215120520

  • [Remarks]

    • URL

      http://www.nikkan.co.jp/news/nkx0720100326eaab.html

URL: 

Published: 2012-07-19  

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