トロンボポエチン/血小板による新しい肝細胞癌予防治療法の開発

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21791240
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 村田 聡一郎 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (40436275)
• Keywords: トロンボポチン / 血小板 / 肝細胞癌 / Pten

Research Abstract

肝細胞癌の多くは慢性肝炎,肝硬変を背景に多段階の発癌様式を示すことが明らかになってきた.我々は世界に先駆けて血小板を増加させる増殖因子であるトロンボポエチンとそれによって増加した血小板による肝線維化抑制効果および肝障害を有意に抑制することを明らかにした.本研究の目的は肝癌の発生母地である線維化肝に対してトロンボポエチンの継続投与による血小板増加によって肝障害抑制,肝線維化抑制効果を持続させ,肝細胞癌の発癌抑制効果を明らかにすることである.トロンボポエチン/血小板による肝細胞癌発症抑制効果を検証するために,肝臓に効率よく自然発癌を起こす系が必要である.癌抑制遺伝子Ptenの肝臓特異的ノックアウトマウス(Pten CKOマウス)は脂肪肝を背景に肝細胞癌を自然発癌するモデルとして知られている,平成22年度はこのモデルに対してトロンボポエチン投与によって肝細胞癌の発癌を抑制できるか検討した.Pten CKOマウスは40週齢で非アルコール性脂肪性肝炎を呈し,75週齢で肝細胞癌を発癌することが報告されている.40週齢のPten CKOマウスの雄および雌を用いて週一回トロンボポエチン(TPO)を腹腔内投与するTPO群と投与しない対照群を作成し,35週間経過を観察した.検討項目は血小板数、肝機能、生存率、肝癌発生率である。TPO投与によって血小板数は有意に増加した。肝機能は2群間で有意差を認めなかった。生存率は雄では有意差なく,雌ではTPO群の生存率が有意に向上した。肝癌発生率は雄では両群に差が見られなかったが,雌ではTPO群の肝癌発生率が減少した.卵巣細胞にTPO受容体であるc-Mp1が発現し、TPOが卵巣細胞からエストロゲンを放出させるという報告がある.またエストロゲンは非アルコール性脂肪性肝炎の抑制作用があることが報告されている.今回TPO投与によって雌の生存率に有意差を認めた要因としてTPOの血小板増加効果およびエストロゲン増加作用が考えられた.TPO投与は限定的ではあるが肝癌抑制効果を有する可能性が示唆された.

Research Products

• [Journal Article] Platelets Prevent Acute Hepatitis Induced by Anti-Fas Antibody. (2011)
  • Author(s): Hisakura K, Murata S, Matsuo R, Paku S, Ikeda N, Kawasaki T, Kohno K, Myronovych A, Nakano Y, Ikeda O, Watanabe M, Ohkohchi N.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 26(2) Pages: 348-355
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevation and characteristics of Rab30 and S100a8/S100a9 expression in an early phase of liver regeneration in the mouse. (2011)
  • Author(s): Chiba M, Murata S, Myronovych A, Kohno K, Hiraiwa N, Nishibori M, Yasue H, Ohkohchi N.
  • Journal Title: International Journal of molecular medicine. Volume: (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of human liver sinusoidal endothelial cell by human platelets induces hepatocyte proliferation. (2010)
  • Author(s): Kawasaki T, Murata S, Takahashi K, Nozaki R, Ohshiro Y, Ikeda N, Paku S, Myronovych A, Hisakura K, Fukunaga K, Oda T, Sasaki R, Ohkohchi N.
  • Journal Title: Journal of Hepatology. Volume: 53(4) Pages: 648-654
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelets Prevent Acute Liver Damage after Extended Hepatectomy in Pigs. (2010)
  • Author(s): Hisakura K, Murata S, Fukunaga K, Myronovych A, Tadano S, Kawasaki T, Kohno K, Ikeda O, Paku S, Ikeda N, Nakano Y, Matsuo R, Kohno K, Kobayashi E, Saito T, Yasue H, Ohkohchi N.
  • Journal Title: Journal of hepato-biliary-pancreatico surgery. Volume: 17(6) Pages: 855-864
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platelet adhesion in the sinusoid caused hepatic injury by neutrophils after hepatic ischemia reperfusion. (2010)
  • Author(s): Paku S, Kondo T, Nakano Y, Murata S, Fukunaga K, oda T, Sasaki R, Ohkohchi N.
  • Journal Title: Platelets Volume: 21(4) Pages: 282-288
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脂肪酸合成酵素阻害剤による大腸癌肝転移抑制効果の検討 (2010)
  • Author(s): 村田聡一郎、柳澤和彦、大河内信弘
  • Organizer: 第65回日本大腸肛門病学会学術集会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 20101126-20101127
• [Presentation] 肝虚血再灌流障害におけるKupffer細胞と好中球動態のin vivoイメージングシステムの開発 (2010)
  • Author(s): 朴秀吉、近藤匡、中野順隆、村田聡一郎、福永潔、大河内信弘
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 20100527-20100528
• [Presentation] 3種類の肝切除モデルを用いた血小板による肝再生促進効果の検討 (2010)
  • Author(s): 村田聡一郎、Andriy Myronovych、中野順隆、大河内信弘
  • Organizer: 第22回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20100526-20100528
• [Presentation] Activation of human liver sinusoidal endothelial cell by human platelets induces hepatocyte proliferation (2010)
  • Author(s): Kawasaki T, Murata S, Takahashi K, Nozaki R, Ohshiro Y, Ikeda N, Pak S, Myronovych A, Hisakura K, Fukunaga K, Oda T, Sasaki R, Ohkohchi N.
  • Organizer: The Internaional Liver Congress^<TM> 2010 45^<th> Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 20100414-20100418
• [Presentation] 脂肪酸合成酵素阻害剤セルレニンはマウス大腸癌肝転移を抑制する (2010)
  • Author(s): 村田聡一郎、川崎卓也、池田直哉、大城幸雄、高橋一広、大河内信弘
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20100408-20100410
• [Presentation] 血小板による肝類洞内皮細胞からのIL-6分泌促進作用の検討 (2010)
  • Author(s): 川崎卓也、村田聡一郎、田村孝史、丸山岳人、大城幸雄、柴崎佑樹、高橋一広、野崎礼史、池田直哉、朴秀吉、福永潔、大河内信弘
  • Organizer: 第24回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2010-11-27
• [Presentation] 血小板による肝硬変の再生療法:基礎から臨床 (2010)
  • Author(s): 村田聡一郎、川崎卓也、大河内信弘
  • Organizer: 第14回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2010-10-13
• [Presentation] 血小板による肝類洞内皮細胞からのIL-6分泌促進作用の検討 (2010)
  • Author(s): 川崎卓也、村田聡一郎、高橋一広、野崎礼史、大城幸雄、池田直哉、朴秀吉、Myronovych Andriy、久倉勝治、福永潔、大河内信弘
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2010-05-27
• [Presentation] 肝再生促進・線維化抑制療法に濃厚血小板輸血療法を行った肝硬変の4症例 (2010)
  • Author(s): 大河内信弘、村田聡一郎、福永潔、安部井誠人
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2010-05-27
• [Presentation] 血小板は肝星細胞の活性化を抑制する (2010)
  • Author(s): 池田直哉、村田聡一郎、高橋一広、大城幸雄、川崎卓也、Andriy Myronovych、大河内信弘
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-08
• [Presentation] 血小板は肝類洞内皮細胞を活性化しその結果肝細胞増殖を促進する(ヒト細胞を用いたin vitroでのメカニズムの検討) (2010)
  • Author(s): 川崎卓也、村田聡一郎、柴崎佑樹、大城幸雄、高橋一広、池田直哉、朴秀吉、Andriy Myronovych、久倉勝治、大河内信弘
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-08