Function of Siglec-15, an immune checkpoint molecule expressed on osteoclasts

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H03048
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Takahata Masahiko 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (40374368)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514) ; 津田 真寿美 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (30431307)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: Siglec-15 / 免疫チェックポイント

Outline of Final Research Achievements

We investigated the existence of a peripheral immune tolerance induction mechanism mediated by the immunoreceptor Siglec-15, which is abundantly expressed on osteoclasts and activates a co-stimulatory pathway essential for their differentiation. We found that Siglec-15 expressed on osteoclasts suppresses T-cell activity. Next, we found that in Siglec-15-deficient mice, in which osteoclast differentiation and function are suppressed, a large number of osteoclasts are induced in an arthritis model and inflammatory bone destruction is not suppressed. One of the mechanisms for this is that Siglec-15-deficient osteoclasts do not exhibit Siglec-15-mediated immunosuppression, even when an excess of osteoclasts are induced, and thus induce intense inflammation.

Free Research Field

骨代謝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

Siglec-15は破骨細胞の最終分化を制御する免疫グロブリン様受容体であり、骨粗鬆症の治療標的候補のひとつである。Siglec-15は腫瘍関連マクロファージにも発現し免疫チェックポイント分子として抗腫瘍免疫応答を抑制することから、転移性骨がんにおいては骨の破壊抑制とともに、がん免疫賦活化効果も見込めるDual effectの期待できる治療標的といえる。しかし、炎症性骨破壊に対しては、本来過剰な骨破壊から骨を守るための機構と考えられ、これを治療標的としてしまうと免疫を抑制する効果が減弱することが示された。抗Siglec-15療法の開発、臨床応用を考える上で重要な事実を明らかにした。