2021 Fiscal Year Annual Research Report
Creation of Non-Invasive Transdermal Vaccine Using Solid-in-Oil Nano-dispersion Technique
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21H04631
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
後藤 雅宏 九州大学, 工学研究院, 教授 (10211921)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田原 義朗 同志社大学, 理工学部, 准教授 (30638383)
神谷 典穂 九州大学, 工学研究院, 教授 (50302766)
若林 里衣 九州大学, 工学研究院, 助教 (60595148)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Keywords | 経皮ワクチン / インフルエンザ / DDS / ナノキャリア / 経皮吸収 / バイオ製剤 / アジュバント / コロナ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高効率ながん免疫、花粉症免疫の達成へ向け、まず令和3年度はS/O製剤の最適化および経皮免疫メカニズムの解明を行った。具体的には、(A) 抗原の高効率な皮膚浸透、(B) 抗原提示細胞への高効率デリバリー、(C) リンパ節中の免疫細胞の活性化の３つの過程に注目した。
本S/O製剤では、免疫系細胞の存在する角層下への浸透性のさらなる向上が、抗原提示細胞への高効率なデリバリーに繋がると期待した。そこで今回、膜透過性ペプチドであるオリゴアルギニンや、経皮吸収促進剤として疎水性イオン液体[Cho][FA] をS/O製剤に導入することで、抗原タンパク質の皮膚浸透性が向上し、抗体産生が有意に向上することを見出した。さらに、経皮ワクチンに最適な疎水性イオン液体の開発を通して、生体由来カチオンであるコリンを構成成分とした、皮膚浸透促進効果の高いイオン液体により、抗原の皮膚浸透と抗原提示細胞へのデリバリーの高効率化に成功した。
体内の免疫応答は、大きく液性免疫と細胞性免疫に分類され、互いにバランスを取り合っているが、がん免疫や花粉症免疫治療では、細胞性免疫の活性化が重要であることが知られている。そこで、細胞性免疫の活性化を達成するために、免疫活性化物質（アジュバント）の利用が有効であると考えた。特に、Toll様受容体（TLR）と呼ばれる、免疫細胞に発現している受容体が、免疫応答を制御していることが知られているため、TLR結合性リガンドをアジュバントとして用いた。本研究では特に、細胞性免疫を強力に誘導することが報告されている、CpG オリゴデオキシヌクレオチドやイミキモドの効果を確認した。
経皮がん免疫では、抗原として卵白由来アルブミン（OVA）を用い、腫瘍モデルとして、OVA恒常発現がん細胞株であるE.G7-OVAを移植した担がんマウス（C57BL/6N）の腫瘍成長抑制効果を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
経皮ワクチン構築に重要な上記(A), (B), (C) それぞれのステップを効率化し、高効率な経皮免疫を目指すためS/O製剤の最適化に成功している。S/O製剤は、抗原となるタンパク質が、疎水性の高いバリアである角質層を突破できるという製剤であるが、さらなるS/O製剤の効率化に成功した。
本研究では、今後の臨床応用を見据え、がん免疫療法と花粉症免疫療法の２つの経皮免疫システムの達成を目標とし、それぞれが大きく進展している。
がん免疫では、細胞性免疫である細胞傷害性T細胞（CTL）が、がん細胞殺傷性を示すことを明らかとした。また、花粉症などのアレルギー症状は、液性免疫が過剰に誘導されることにより生じるため、細胞性免疫を活性化することでバランスの崩れを元に戻し、症状を緩和することが出来ると期待されている。今回、アジュバントとして、オリゴアルギニンの封入形態の検討を行った。
各種イオン液体やアジュバントを添加したS/Oワクチンを経皮投与し、サイトカイン産生などの免疫応答の評価、腫瘍成長の抑制や延命効果の検証を行い、経皮ワクチンが注射に匹敵するワクチン効果を示すことを明らかにした。このように、本研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年までの研究で、界面活性剤であるMGO(モノグリセリンエステル)や、経皮吸収促進剤として疎水性の脂質由来のイオン液体をS/O製剤に導入することで、抗原タンパク質の皮膚浸透性が向上し、抗体産生が有意に向上することを見出した。そこで今後は、ワクチンテープの検討を行う。さらに、経皮ワクチンに最適な疎水性イオン液体の開発を行い、生体由来のカチオンであるコリンを構成成分とした、皮膚浸透促進効果の高いイオン液体により、抗原の皮膚浸透性と抗原提示細胞へのデリバリーの高効率化を図る。
さらに今後は、臨床応用を見据え、がん免疫療法と感染症免疫療法の２つの経皮免疫システムの達成を狙う。体内の免疫応答は、大きく液性免疫と細胞性免疫に分類され、互いにバランスを取り合っているが、がん免疫やコロナ感染症などの免疫治療では、細胞性免疫の活性化が重要であることが知られている。
コロナのワクチンでは、細胞性免疫である細胞傷害性T細胞（CTL）が、感染したコロナ細胞殺傷性を示す。このような細胞性免疫の活性化を達成するために、免疫活性化物質アジュバントの利用が有効であると考えている。特に、Toll様受容体（TLR）と呼ばれる、免疫細胞に発現している受容体が、免疫応答を制御していることが知られているため、TLR結合性リガンドをアジュバントとして用いる方針である。本研究では特に、細胞性免疫を強力に誘導することが報告されている、Type-A のCpG オリゴデオキシヌクレオチドやイミキモド等の活用を考えている。
このことによって、非侵襲性な高効率次世代経皮ワクチンシステムの構築を目指す。
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