Elucidation of radiation carcinogenesis mechanism aiming at advanced evaluation of carcinogenesis risk due to exposure

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H04932
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 柿沼 志津子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響研究部, 研究員 (20392219)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尚 奕 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響研究部, 主任研究員 (50533189) ; 森岡 孝満 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響研究部, グループリーダー (70253961) ; 臺野 和広 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響研究部, 上席研究員 (90543299) ; 鶴岡 千鶴 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響研究部, 主任研究員 (60415411)
• Project Period (FY): 2021-04-05 – 2024-03-31
• Keywords: 放射線発がん / ゲノム変異 / 欠失領域 / 融合遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

医療における放射線を用いた治療や検査の増加や、福島原発事故後の放射線への関心の高まりに伴い、放射線被ばくによる発がんが懸念されている。ヒトのがんの原因には生活環境や遺伝要因などがあるため、被ばくによる正しい発がんリスク評価や将来的ながん予防のためには、放射線発がん特有の分子メカニズムの解明が必須であるが、エビデンスは未だ十分ではない。我々は、マウスやラットを用いた大規模実験により「被ばくによる寿命短縮や発がんリスクは、被ばく時年齢や線質に依存する」ことや、一部のがんにおいて「放射線に特徴的なゲノム損傷がある」ことを明らかにし、国際的にこの分野をリードしてきた。本研究では、これまでの研究で得られた世界的に見ても貴重な腫瘍サンプルアーカイブをゲノムレベルで体系的に解析し、①放射線被ばくに特徴的なゲノム変異と発がんリスクの関連を明らかにし、②ゲノム変異に基づいて放射線発がんの分子機構を解明することを目的とする。得られた結果は、被ばくによる発がんリスク評価の精緻化に活用できるほか、被ばくした人の将来的な発がん予防のための分子標的戦略に活用できると考える。
R4年度は、肝がん、肺がん、腸管がんの病理組織解析を継続し、一部の実験群において放射線被ばくによる発がんリスクの増加を確認しゲノム解析に進めた。Tリンパ腫とBリンパ腫の各種変異解析を進め、特定の染色体領域でのゲノム欠失を明らかにした。また、Tリンパ腫のゲノム欠失領域について、二重鎖切断再結合部位のつなぎめ配列（DSB再結合配列）の解析、および乳がんやBリンパ腫の融合遺伝子の探索解析を継続した。発がんリスク、およびゲノム変異に関する論文および国際学会を含む複数の学会で成果を発表した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

病理組織解析を継続し、放射線被ばくにより発がんリスクの増加を確認した実験群を明らかにし、ゲノム変異解析に進めた。放射線被ばく後に発生したTリンパ腫とBリンパ腫において観察される特定の染色体領域のゲノム欠失と遺伝子変異を明らかにし、論文発表した。また、Tリンパ腫や髄芽腫のゲノム欠失領域の二重鎖切断再結合によるつなぎめ配列（DSB再結合配列）や、乳がんとBリンパ腫の融合遺伝子の解析が順調に進んだ。

Strategy for Future Research Activity

１） 腫瘍の病理組織解析による発がんリスクの解析：肝がん、腸管がんの解析を継続し、放射線被ばくにより発がんリスクが増加した実験群についてゲノム解析に進める。
2）放射線特異的ゲノム変異の解析：全エクソームシークエンス解析により、遺伝子領域内の塩基置換・挿入・欠失・LOHなど遺伝子の機能に影響を与える変異を明らかにする。同時に、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）解析により、全ゲノム領域におけるDNAコピー数異常を明らかにする。Tリンパ腫とBリンパ腫および肝がんについて、解析を進める。
3）DNA二本鎖切断再結合配列の解析：Tリンパ腫のゲノム欠失領域について解析を継続するとともに、Bリンパ腫および髄芽腫で明らかになっているゲノム欠失領域のDNA二本鎖切断再結合配列の解析を進める。
４）融合遺伝子の解析：乳がん、肺がん、Tリンパ腫の融合遺伝子の探索を継続する。

Research Products

• [Journal Article] Calorie restriction alters the mechanisms of radiation-induced mouse thymic lymphomagenesis (2023)
  • Author(s): Nakayama Takafumi, Sunaoshi Masaaki, Shang Yi, Takahashi Mizuki, Saitoh Takato, Benjamin Blyth, Amasaki Yoshiko, Daino Kazuhiro, Shimada Yoshiya, Tachibana Akira, Kakinuma Shizuko
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 18 Pages: 1-18
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0280560
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lung-cancer risk in mice after exposure to gamma-rays, carbon ions or neutrons: Egfr pathway activation and frequent nuclear abnormality (2022)
  • Author(s): Suzuki Kenshi, Yamazaki Shunsuke, Iwata Ken-ichi, Yamada Yutaka, Morioka Takamitsu, Daino Kazuhiro, Kaminishi Mutsumi, Ogawa Mari, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Journal Title: Radiation Research Volume: 198 Pages: 475 - 487
  • DOI: 10.1667/RADE-21-00192.1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genomic profile of radiation-induced early-onset mouse B-cell lymphoma recapitulates features of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in humans (2022)
  • Author(s): Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Ogawa Mari, Matsuura Akira, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 43 Pages: 693 - 703
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Post-Irradiation Thymic Regeneration in B6C3F1 Mice Is Age Dependent and Modulated by Activation of the PI3K-AKT-mTOR Pathway (2022)
  • Author(s): Sunaoshi Masaaki, Benjamin Blyth, Shang Yi, Tsuruoka Chizuru, Morioka Takamitsu, Shinagawa Mayumi, Ogawa Mari, Shimada Yoshiya, Tachibana Akira, Iizuka Daisuke, Kakinuma Shizuko
  • Journal Title: Biology Volume: 11 Pages: 449
  • DOI: 10.3390/biology11030449
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Brca1^L63X/+ rat is a novel model of human BRCA1 deficiency displaying susceptibility to radiation-induced mammary cancer (2022)
  • Author(s): Yuzuki Nakamura, Jo Kubota, Yukiko Nishimura, Kento Nagata, Mayumi Nishimura, Kazuhiro Daino, Atsuko Ishikawa, Takehito Kaneko, Tomoji Mashimo, Toshiaki Kokubo, Masaru Takabatake, Kazumasa Inoue, Masahiro F
  • Journal Title: Cancer science Volume: 113 Pages: 3362 - 3375
  • DOI: 10.1111/cas.15485
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 放射線発がんにおけるゲノム変異の役割を被ばく後の組織の細胞動態から考察する (2022)
  • Author(s): 砂押 正章, 飯塚 大輔, 柿沼 志津子
  • Journal Title: 放射線生物研究 Volume: 57 Pages: 228 - 241
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Environmental enrichment increases radiation-induced apoptosis not spontaneous apotosis in mouse intestinal crypt cells (2022)
  • Author(s): Yokomizo Shinya, Nishimura Mayumi, Morioka Takamitsu, Enzaka Utako, Tsuruoka Chizuru, Shang Yi, Nishimura Yukiko, Inoue Kazumasa, Fukushi Masahiro, Imaoka Tatsuhiko, Kakinuma Shizuko, Shimada Yoshiya
  • Journal Title: in vivo, Volume: 36 Pages: 618 - 627
  • DOI: 10.21873/invivo.12745
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Brca1ヘテロ接合性変異ラットモデルにおける放射線誘発乳がんのサブタイプおよび発がん機序の解析 (2023)
  • Author(s): 中村 柚月, 臺野 和広, 石川 敦子, 西村 由希子, 永田 健斗, 鱧屋 隆博, 柿沼 志津子, 福士 政広, 井上 一雅, 高畠 賢, 今岡 達彦
  • Organizer: 第2回若手放射線影響研究会, 日本放射線影響学会 若手部会,
• [Presentation] 遺伝子改変マウス用いた放射線誘発B-ALLの原因遺伝子の検証 (2023)
  • Author(s): 橘 拓孝, 臺野 和広, 尚 奕, 鶴岡 千鶴, 砂押 正章, 飯塚 大輔, 森岡 孝満, 松浦 彰, 今岡 達彦, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第2回若手放射線影響研究会, 日本放射線影響学会 若手部会,
• [Presentation] 放射線が誘発するマウス前駆B細胞性リンパ腫のゲノムプロファイル (2022)
  • Author(s): 橘 拓孝, 臺野 和広, 森岡 孝満, 尚 奕, 鶴岡 千鶴, 飯塚 大輔, 石川 敦子, 島田 義也, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第35回発癌病理研究会, 発癌病理研究会
• [Presentation] Brca1ヘテロ欠損ラットモデルの放射線誘発乳がんに対する感受性およびゲノムの解析 (2022)
  • Author(s): 中村 柚月, 久保田 丈, 西村 由希子, 永田 健斗, 西村 まゆみ, 臺野 和広, 石川 敦子, 高畠 賢, 井上 一雅, 福士 政広, 柿沼 志津子, 今岡 達彦
  • Organizer: 環境研セミナー 第８回低線量放射線研究交流会
• [Presentation] Perspectives of developmental biology on assessing susceptibility from early-life exposure to radiation (2022)
  • Author(s): Shimada Yoshiya, Nishimura Mayumi, Imaoka Tatsuhiko, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 消化管腫瘍発がんモデルマウスを用いた宇宙空間模擬環境による発がん影響評価 (2022)
  • Author(s): 鶴岡 千鶴, 鈴木 健之, 森岡 孝満, 髙橋 昭久, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本宇宙生物科学会第36回大会
• [Presentation] ガンマ線および重粒子線被ばく後に生じたマウス前駆B細胞リンパ腫の分子生物学的解析 (2022)
  • Author(s): 天野 健太, 橘 拓孝, 鶴岡 千鶴, 臺野 和広, 森岡 孝満, 松浦 彰, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本宇宙生物科学会第36回大会
• [Presentation] Evaluation of the carbon-ion induction of medulloblastoma in Ptch1 heterozygous mice (2022)
  • Author(s): 鶴岡 千鶴, 上西 睦美, 品川 まゆみ, 尚 奕, 甘崎 佳子, 砂押 正章, 今岡 達彦, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
• [Presentation] Analyses the mutational signature of radiation induced intestinal tumors in Apc Min/+ mice (2022)
  • Author(s): Yanagihara Hiromi, Morioka Takamitsu, Yamada Yutaka, Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Tsuruoka Chizuru, Amasaki Yoshiko, Imaoka Tatsuhiko, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
• [Presentation] Genomic studies of radiation-induced tumors for cancer risk assessment from low-dose and low-dose-rate radiation (2022)
  • Author(s): 臺野 和広, 橘 拓孝, 石川 敦子, 鈴木 健之, 森岡 孝満, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
• [Presentation] Molecular mechanisms underlying the development of preleukemic cells and subsequent rapid B-cell leukemogenesis by radiation exposure in mice (2022)
  • Author(s): 橘 拓孝, 臺野 和広, 吉田 光明, 尚 奕, 鶴岡 千鶴, 砂押 正章, 藤嶋 洋平, 飯塚 大輔, 森岡 孝満, 松浦 彰, 島田 義也, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
• [Presentation] Evaluation of cancer risk in space simulated environment using APCMin / + mice (2022)
  • Author(s): 鈴木 健之, 鶴岡 千鶴, 森岡 孝満, 高橋 昭久, 柿沼 志津子
  • Organizer: COSPAR 2022 44th Scientific assembly
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ガンマ線または重粒子線被ばく後に生じた前駆B細胞リンパ腫のゲノム解析 (2022)
  • Author(s): 天野 健太, 橘 拓孝, 鶴岡 千鶴, 臺野 和広, 森岡 孝満, 松浦 彰, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第59回アイソトープ;・放射線研究発表会
• [Presentation] Brca1ヘテロ欠損モデルラット（Brca1L63X/+ラット）における 放射線誘発乳がんの発がんメカニズムの解析 (2022)
  • Author(s): 中村 柚月, 久保田 丈, 臺野 和広, 柿沼 志津子, 福士 政広, 井上 一雅, 高畠 賢, 今岡 達彦
  • Organizer: 第59回アイソトープ;・放射線研究発表会
• [Presentation] レスベラトロールによるApcMin/+マウスを用いた放射線誘発消化管腫瘍の抑制効果の検証 (2022)
  • Author(s): 武内 健大, 森岡 孝満, 砂押 正章, 山田 裕, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第34回学術大会
• [Presentation] Risk assessment of gastrointestinal tumors induced by low-dose / low-dose-rate radiation and it characteristics (2022)
  • Author(s): Suzuki Kenshi, Yanagihara Hiromi, Morioka Takamitsu
  • Organizer: ERAN Annual Report Meeting for FY2022
• [Presentation] 炭素線誘発マウス胸腺リンパ腫の発症におけるGrb10遺伝子の関与 (2022)
  • Author(s): 砂押 正章, 高橋 江里佳, 甘崎 佳子, 臺野 和広, 西村 まゆみ, 島田 義也, 飯塚 大輔, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本量子医科学会第2回学術大会
• [Presentation] 放射線被ばく誘発NASH様病変と肝細胞癌の早期発生機構 (2022)
  • Author(s): 尚 奕, 森岡 孝満, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] Experimental study on organ-specific tumorigenic effects of childhood exposure from low-dose-rate radiation (2022)
  • Author(s): Yamada Yutaka, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Kakinuma Shizuko, Imaoka Tatsuhiko, Shimada Yoshiya
  • Organizer: ICRP2021+1 , International Commission on Radiological Protection (ICRP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Outcomes of collaborative radiation effect researches conducted using the J-SHARE data archive constructed by QST-NIRS (2022)
  • Author(s): Morioka Takamitsu, Yamada Yutaka, Yoshika Kin, Nishimura Mayumi, Imaoka Tatsuhiko, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: ICRP2021+1 , International Commission on Radiological Protection (ICRP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of age at exposure on RBE of carbon ions and neutrons regarding tumor induction in experimental animals (2022)
  • Author(s): Kakinuma Shizuko, Imaoka Tatsuhiko, Tsuruoka Chizuru, Suzuki Kenshi, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Daino Kazuhiro, Sunaoshi Masaaki, Iizuka Daisuke, Amasaki Yoshiko, Nishimura Mayumi, Yamada Yutaka, Shimada Yoshiya
  • Organizer: ICRP2021+1 , International Commission on Radiological Protection (ICRP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pax5 and Jak3 are paired driver genes of radiation-induced mouse precursor B-cell lymphomas - a candidate indicator to distinguish radiation-induced and spontaneous B-cell leukaemia (2022)
  • Author(s): Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Akira Matsuura, Imaoka Tatsuhiko, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: ICRP2021+1 , International Commission on Radiological Protection (ICRP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic analysis of radiation-induced breast cancer in the BrcaL63X/+ rat model (2022)
  • Author(s): Nakamura Yuzuki, Daino Kazuhiro, Kakinuma Shizuko, Imaoka Tatsuhiko
  • Organizer: International Mini Workshop on Low Dose and Low Dose-Rate Radiation Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular analysis of precursor B-cell lymphoma developed in mice irradiated with gamma-rays and heavy-ions (2022)
  • Author(s): Amano Kenta, Tachibana Hirotaka, Tsuruoka Chizuru, Daino Kazuhiro, Morioka Takamitsu, Matsuura Akira, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: International Mini Workshop on Low Dose and Low Dose-Rate Radiation Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a method to discriminate radiation-induced intestinal tumors of C3B6F1ApcMin/+ mice (2022)
  • Author(s): Yanagihara Hiromi, Yamazaki Shunsuke, Yamada Yutaka, Morioka Takamitsu, Tsuruoka Chizuru, Amasaki Yoshiko, Kaminishi Mutsumi, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: International Mini Workshop on Low Dose and Low Dose-Rate Radiation Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic profile of radiation-induced mouse B-cell lymphoma is similar to that of Philadelphia chromosome-like B-cell leukemia (2022)
  • Author(s): Tachibana Hirotaka, Daino Kazuhiro, Morioka Takamitsu, Shang Yi, Tsuruoka Chizuru, Iizuka Daisuke, Ishikawa Atsuko, Shimada Yoshiya, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: International Mini Workshop on Low Dose and Low Dose-Rate Radiation Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lung cancer risk in mice after low-dose and low-dose-rate irradiation (2022)
  • Author(s): Suzuki Kenshi, Daino Kazuhiro, Morioka Takamitsu, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: International Mini Workshop on Low Dose and Low Dose-Rate Radiation Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic alterations in spontaneous and high/low dose rate radiation-induced hepatocellular carcinoma in B6C3F1 mice (2022)
  • Author(s): 尚 奕, 臺野 和広, 石川 敦子, 森岡 孝満, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Genomic analysis of breast cancer in the Brca1L63X/+ rat model (2022)
  • Author(s): Nakamura Yuzuki, Daino Kazuhiro, Ishikawa Atsuko, Kakinuma Shizuko, Imaoka Tatsuhiko
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Genomic profile of radiation-induced mouse B-cell leukemia/lymphoma is similar to Philadelphia chromosome-like leukemia (2022)
  • Author(s): 橘 拓孝, 臺野 和広, 森岡 孝満, 尚 奕, 鶴岡 千鶴, 飯塚 大輔, 石川 敦子, 島田 義也, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Molecular analysis of the mechanism for development of heavy ion-nduced thymic lymphoma in B6C3F1 mice (2022)
  • Author(s): 砂押 正章, 高橋 江里佳, 甘崎 佳子, 臺野 和広, 西村 まゆみ, 島田 義也, 飯塚 大輔, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
• [Presentation] Lung cancer risk in mice after low-dose and low-dose-rate irradiation (2022)
  • Author(s): 鈴木 健之, 臺野 和広, 森岡 孝満, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本放射線影響学会第65回大会
• [Presentation] Age modifies radiation-induced thymic lymphomagenesis in B6C3F1 mice: the underlying mechanisms (2022)
  • Author(s): Sunaoshi Masaaki, Benjamin Blyth, Shang Yi, Tsuruoka Chizuru, Morioka Takamitsu, Amasaki Yoshiko, Shinagawa Mayumi, Ogawa Mari, Nishimura Mayumi, Shimada Yoshiya, Tachibana Akira, Imaoka Tatsuhiko, Iizuka Daisuke, Kakinuma Shizuko
  • Organizer: Workshop Individual Response to Ionizing Radiation,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 子ども期放射線被ばく誘発NASH様病変の早期発生及びカロリー制限のNASH抑制効果研究 (2022)
  • Author(s): 尚 奕, 森岡 孝満, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第29回日本がん予防学会 第45回日本がん疫学・分子疫学研究会 合同学術集会
• [Presentation] Genomic mutation analysis of precancerous lesions in radiation-induced medulloblastoma (2022)
  • Author(s): 鶴岡 千鶴, 森岡 孝満, 上西 睦美, 品川 まゆみ, 柿沼 志津子
  • Organizer: 第19回幹細胞シンポジウム
• [Presentation] 低線量・低線量率放射線によって生じた消化管腫瘍のリスク評価とその特徴 (2022)
  • Author(s): 鈴木 健之, 山内 一己, 柳原 啓見, 小村潤一郎, 小林敏之, 山田 裕, 森岡 孝満, 柿沼 志津子
  • Organizer: 放射能環境動態・影響評価ネットワーク共同研究拠点(ERAN)オンラインキックオフミーティング
• [Presentation] Characteristic genetic abnormalities revealed by genomic analysis of radiation-induced cancer (2022)
  • Author(s): 臺野 和広, 橘 拓孝, 石川 敦子, 鈴木 健之, 森岡 孝満, 今岡 達彦, 柿沼 志津子
  • Organizer: 日本環境変異原ゲノム学会（JEMS）第51回大会
  • Invited