新規発生法によるイノラートを用いた炭素四員環形成とその応用

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K05069
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 山岡 庸介 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60624723)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: イノラート / シクロブテン / シクロブタン / 天然物合成 / 連続反応

Outline of Annual Research Achievements

効率的な合成素子の開発は単純に新規反応の開発に貢献するだけでなく、効率的な医薬品や生理活性物質の合成への応用を可能とする。本研究では、最近見出した新規発生法によるイノラートを用いた炭素4員環形成反応を検討する。 本反応により元来難しいとされる高度に酸化された炭素4員環が合成可能になると考えている。さらにフロー合成へ適用し、基質の大量供給を目指す。本手法を用いることによるこれまで達成されてこなかった複雑かつ高度に酸化された天然物合成や効率的な医薬品合成へと応用していく予定である。（１）イノラートとα,β-不飽和カルボニルとの(2+2)環化付加による炭素4員環形成法の確立とフロー合成への応用：初期的知見として、トリブロモメチルケトンに強塩基を作用させることで生じさせてたイノラートとアクリレートとの（２＋２）環化付加体を無水酢酸で処理することで多官能基化されたシクロブテンが得られることを見出している。今回さらなる条件検討による収率の改善と基質適用範囲の拡大により、本反応の一般性を確立することを計画した。また、本反応によるシクロブテン誘導体の大量供給を目指し、フロー合成への応用も検討することとした。（２）本反応を鍵とする有用天然物、医薬品合成への応用：シクロブタン含有抗腫瘍活性天然物providencinの全合成を推進する。providencinはシクロブタンをもつ高度に酸化された複雑天然物であり、様々な生理活性を有しているがいまだ合成例がないないため、十分な構造活性相関がなされていない。我々は上記の反応を用いることでprovidencinの部分合成が容易にできると考え、本研究にも着手することとした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(1)イノラートとα,β-不飽和カルボニルとの(2+2)環化付加による炭素4員環形成法の確立とフロー合成への応用：本反応の条件最適化として、反応温度や反応溶媒を詳細に検討した結果、中程度ではあるが収率の改善が見られた。また、基質の適用範囲として、イノラートとしては芳香族イノラート、脂肪族イノラートいずれにおいても反応が進行することを見出した。求電子剤としては単純なアクリレートのみならず、様々な不飽和カルボニル化合物とも反応が進行することも見出すことができた。これにより様々な基質への適用を確認することができた。一方収率は中程度にとどまっていたため、本反応におけるフロー合成への検討も同時に検討した。初期的な結果ではあるが、不安定アニオンであるイノラートを用いた本反応でも、フロー合成に適用できることを見出すことができた。さらなる検討による収率や反応効率について改善していく予定である。
(2)本反応を鍵とする有用天然物、医薬品合成への応用：本全合成における鍵反応は上記に示したように進行することはすでに見出している。そこで本天然物の骨格と同様にフリル基を有する基質でも検討した。興味深いことにこちらの基質を用いた場合、最も良好な収率で目的とするフラン環をもつシクロブテン誘導体を立体選択的に合成することができた。現在さらなる誘導化と一方のフラグメントを合成を行っており、これらのカップリングにより全合成を目指していく予定である。

Strategy for Future Research Activity

(1)イノラートとα,β-不飽和カルボニルとの(2+2)環化付加による炭素4員環形成法の確立とフロー合成への応用：バッチ法でのさらなる最適化を検討する。収率が中程度にとどまっている理由として原料の残存が確認されていることから、さらなる反応性の向上により収率の改善が見込めると考えている。例えばルイス酸触媒の添加や、イノラートのアグリゲート解消のために添加剤としてHMPAなどの添加も検討課題としてあげられる。一方、フロー合成においてはいまだ様々な条件検討が可能であることから、さらなる反応の精査をしていく予定である。流速や滞留時間の検討を行うこと、並びにバッチ法で得られた情報を参考にさらなる反応の検討を行っていく。
(2)本反応を鍵とする有用天然物、医薬品合成への応用：すでにシクロブタンとフラン環をもつフラグメントは効率的に合成できることを見出した。今後は一方のフラグメントの合成並びにそれぞれのフラグメントのカップリング反応により天然物の合成を検討していく予定である。これらがうまく行った場合には、構造活性相関を視野に入れた2つのフラグメントの誘導体合成を行い、種々の類縁体合成を行っていく予定である。