2023 Fiscal Year Final Research Report
Elucidation of the molecular mechanism by the albumin-mediated hepatic uptake and new development of the mechanistic model to describe the albumin-mediated phenomenon
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21K06519
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊川 峰志 北海道大学, 先端生命科学研究院, 准教授 (20281842)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルブミン促進取り込み機構 / トランスポーター / アルブミン結合解離促進 / 組織移行性 / 蛍光相関分光測定 |
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| Outline of Final Research Achievements |
The aim of this project is to elucidate the albumin-mediated uptake mechanism. (1) We established the robust uptake system using heterologous oocyte expression system of various transporters, with which the albumin-mediated uptake can be examined kinetically. By considering the albumin-mediated hepatic uptake with the facilitated-dissociation model, we demonstrated the improvement in the prediction accuracy for the hepatic clearance of highly protein-bound anionic drugs via hepatic uptake transporters. (2) We reported using an isothermal titration calorimetry that bound water molecules might play an important role in substrate binding by a transporter and in the conformational change in the transporter evoked by the release of bound water molecules, in the same manner that the interaction between albumin and the cell surface might be evoked. (3) We are optimizing with fluorescence correlation spectroscopy that a fluorescent probe dissociated on the surface can be monitored.
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| Free Research Field |
薬物動態学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究において、この現象を説明するモデルとして提唱している、アルブミン－組織細胞の組み合わせに限定しないアルブミン解離促進機構は、アルブミンの持つ生理機能の一つ、即ち、種々の物質と結合してそれらをそれぞれの目的の場所へ効率良く運搬する“カーゴ”としての機能に重要であると考えられる。本研究において明らかにされる分子メカニズムは、結合解離促進をコントロールし、効率良い薬物送達へと新展開させる創薬研究という新たな切り口をもたらすと考えており、本研究は発展性のある研究の一つである。一方、この分子メカニズムのヒト動態予測への応用は、臨床開発において必須なコンセプトの一つになるであろうと予想される。
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