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2021 Fiscal Year Research-status Report

血栓止血系分子とHMGB1の相互干渉による疼痛制御のメカニズムと臨床的意義の解明

Research Project

Project/Area Number 21K06608
Research InstitutionKindai University

Principal Investigator

川畑 篤史  近畿大学, 薬学部, 教授 (20177728)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 関口 富美子  近畿大学, 薬学部, 准教授 (90271410)
坪田 真帆  近畿大学, 薬学部, 講師 (90510123)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords痛み / 化学療法誘発性末梢神経障害 / トロンボモジュリン / 内臓痛 / 抗凝固薬 / トロンビン / 過敏性腸症候群 / マクロファージ
Outline of Annual Research Achievements

2021年度は、ボルテゾミブ、パクリタキセル、オキサリプラチンなどの抗がん薬の副作用として生じる化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)、butyrateやTNBSなどにより誘発される過敏性腸症候群(IBS)モデルにおける内臓痛、2型糖尿病に伴う有痛性末梢神経障害に対して、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモジュリン(トロンボモジュリンアルファ;TMα)が予防的に作用することを検証あるいは証明した。一方、1型糖尿病の末梢神経障害に対してTMαは無効であった。また、抗凝固薬アルガトロバンは、上記痛みモデルにおけるTMαの効果を抑制した。また、TMαの抗CIPN効果にはトロンビン依存性のHMGB1不活性化作用に加えて、プロテインC(PC)およびthrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)の活性化が関与することを明らかにした。さらに活性化されたPC(APC)とTAFI(TAFIa)の標的分子はそれぞれproteinase-activated receptor 1 (PAR1)および補体アナフィラトキシンC5aであることも突き止めた。また、関西医科大学附属病院薬剤部との共同研究で実施した後ろ向きコホート研究により、2型糖尿病患者において有痛性末梢神経障害の発症率は、抗凝固薬投与患者の方が非投与群よりも有意に高いことを突き止め、内因性トロンビンが恐らく内皮トロンボモジュリン依存性に痛み抑制的に働いているとの仮説を支持する知見が得られた。このように、2021年度の研究により、本課題を進めるための基礎的知見が得られ、2022年度以降の実験計画を円滑に実行するための基盤を整備することができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

はじめに立てた仮説どおりの結果が得られており、特に問題ないから。

Strategy for Future Research Activity

2021年度の研究によって得られた知見に基づき、2022年度からはCIPNやIBSに伴う内臓痛の発症に関与するHMGB1を分泌するマクロファージ以外の細胞の同定、APCの抗CIPN作用に関与するPAR1の発現細胞の探索、TAFIaの標的であることを見出だしたC5aの受容体C5aRの発現細胞の探索などに取り組んでいく予定である。さらに、マクロファージ、神経細胞、グリア細胞などからのHMGB1遊離に関与する細胞シグナル、CIPNやIBSモデルの病態形成に伴うHMGB1、C5a, C5aR, PAR1などの各種組織・細胞における量的変動も調べる。また、2021年度に得られた実験結果をまとめて論文を作成し国際的な学術雑誌に投稿する予定である。

  • Research Products

    (11 results)

All 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Development of hepatic impairment aggravates chemotherapy-induced peripheral neuropathy following oxaliplatin treatment: Evidence from clinical and preclinical studies2022

    • Author(s)
      Miyamoto Tomoyoshi、Domoto Risa、Sekiguchi Fumiko、Kamaguchi Riki、Nishimura Rika、Matsuno Misato、Tsubota Maho、Fujitani Masanori、Hatanaka Shigekatsu、Koizumi Yuichi、Wang Dengli、Nishibori Masahiro、Kawabata Atsufumi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 148 Pages: 315~325

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.01.006

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of neuron-derived ATP in paclitaxel-induced HMGB1 release from macrophages and peripheral neuropathy2022

    • Author(s)
      Domoto Risa、Sekiguchi Fumiko、Kamaguchi Riki、Iemura Maiko、Yamanishi Hiroki、Tsubota Maho、Wang Dengli、Nishibori Masahiro、Kawabata Atsufumi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 148 Pages: 156~161

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.11.003

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Caspase-Dependent HMGB1 Release from Macrophages Participates in Peripheral Neuropathy Caused by Bortezomib, a Proteasome-Inhibiting Chemotherapeutic Agent, in Mice2021

    • Author(s)
      Tsubota Maho、Miyazaki Takaya、Ikeda Yuya、Hayashi Yusuke、Aokiba Yui、Tomita Shiori、Sekiguchi Fumiko、Wang Dengli、Nishibori Masahiro、Kawabata Atsufumi
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 10 Pages: 2550~2550

    • DOI

      10.3390/cells10102550

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 糖尿病性末梢神経障害はthrombin依存的にthrombomodulin alfaによって抑制され抗凝固薬によって増悪する:基礎・臨床融合研究による新知見2022

    • Author(s)
      冨田詩織、中野遥、坪田真帆、田中雅幸、打谷和記、村中達也、川畑篤史
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
  • [Presentation] Thrombomodulin/thrombin系で産生されるTAFIa/carboxypeptidase Bは補体成分C5aを不活性化することでoxaliplatin誘発性末梢神経障害を抑制する2022

    • Author(s)
      圓尾賢悟、坪田真帆、田島和樹、関口富美子、西堀正洋、南 達郎、伊藤彰敏、川畑篤史
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
  • [Presentation] Thrombomodulin alfaによるoxaliplatin誘起末梢神経障害発症抑制作用に関与するメカニズムの解析:HMGB1不活性化作用とprotein C及びTAFI活性化作用の寄与について2021

    • Author(s)
      圓尾賢悟、田島和樹、坪田真帆、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2021
  • [Presentation] Butyrate誘起過敏性腸症候群モデルにおける結腸過敏へのマクロファージおよび腸管グリア細胞由来HMGB1の関与2021

    • Author(s)
      佐々木花菜、Shin Eunkyung、野中結、梶谷梨絵、坪田真帆、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2021
  • [Presentation] オキサリプラチン誘起末梢神経障害の発症メカニズムの解析―HMGB1および内因性トロンボモジュリン/トロンビンの役割―2021

    • Author(s)
      坪田真帆、川畑篤史
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
    • Invited
  • [Presentation] トロンボモジュリンアルファは2型糖尿病db/dbマウスにおける有痛性末梢神経障害をトロンビン依存性に抑制する:ストレプトゾシン誘発1型糖尿病モデルとの違いについて2021

    • Author(s)
      中野遥、冨田詩織、坪田真帆、川畑篤史
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] オキサリプラチン誘起末梢神経障害への補体C5aの関与2021

    • Author(s)
      田島和樹、圓尾賢悟、坪田真帆、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
  • [Presentation] Thrombomodulin alfaのoxaliplatin誘発性末梢神経障害抑制作用発現におけるHMGB1不活性化とprotein C及びTAFI活性化の相対的重要性と下流シグナル分子の解析2021

    • Author(s)
      圓尾賢悟、坪田真帆、田島和樹、関口富美子、西堀正洋、南 達郎、伊藤彰敏、川畑篤史
    • Organizer
      第140回日本薬理学会近畿部会

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Published: 2022-12-28  

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