2021 Fiscal Year Research-status Report
かゆみ伝達に対するMRGPRの包括的研究および創薬シーズの探索
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21K06804
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山下 智大 九州大学, 薬学研究院, 助教 (30645635)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | MRGPR / かゆみ / 化合物スクリーニング / 末梢神経系 / ドラッグリポジショニング / エコファーマ / オーファンGPCR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では多種多様な資材を利用することで、各種Mas関連Gタンパク質共役受容体（MRGPR）のかゆみ伝達メカニズムへの役割さらには慢性的なかゆみを止める画期的な創薬シーズの探索を目指す。本研究課題で掲げる３つの項目のうち、本年度は項目１「DRGニューロンに発現するMRGPRA3およびMRGPRC11の急性のかゆみおよび慢性掻痒への関与」と項目２「肥満細胞や樹状細胞など免疫細胞に発現するMRGPRB2、MRGPRA1そしてMRGPRX2のかゆみへの役割」について研究を実施した。
MRGPRB2、MRGPRA1そしてMRGPRX2はサブスタンスP（SP）に応答してかゆみや炎症を惹起することが報告されているため、まずは各受容体へのSPの応答性を確認した。MRGPRB2およびMRGPRX2に対するSPのEC50はそれぞれ27.9μMおよび0.98μMと過去の報告と大きな違いはなかったのに対し、MRGPRA1に対するSPのEC50は65.6μMと過去の報告に比べて感受性が低い結果となった。またMRGPRX2に対して複数のSPアナログを評価した結果、MRGPRX2への活性に重要なアミノ酸部位はNK1受容体とは異なることが明らかになった。
続いて創薬シーズを探索するため、MRGPRB2およびMRGPRX2に対してSPで誘発するカルシウム応答を抑制する既承認薬（1,271化合物）を評価したところ、既存の抗ヒスタミン薬の１つにMRGPRB2を介するカルシウム応答に影響を及ぼす結果が得られた。さらにMRGPRB2およびMRGPRX2に加えて、MRGPRA3、MRGPRC11そしてMRGPRX1の計5種類に対して、海洋微生物エキスライブラリー（長崎大学の武田弘資先生からご提供）計560サンプルを評価した。その結果、MRGPRC11およびMRGPRX1の機能を抑える海洋微生物エキスを得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既承認薬、ペプチドそして海洋微生物エキスと1,800種類以上の様々なモダリティを利用して、6種類のMRGPRsを評価し、新たな知見や薬効を得られていることから、当初の予定通り順調に研究が進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に発見した化合物やペプチド等の肥満細胞からの脱顆粒の影響やかゆみ行動に対する薬効を確認する。また慢性掻痒モデルにおける各種MRGPRsの発現変化を明らかにする。さらに多種多様なモダリティを活用し、さらなるMRGPRsに対する新たな創薬シーズを探索する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症や海外の輸入関連の影響に伴い、予定していた消耗品や試薬、合成ペプチド等の納期の遅延や在庫切れ、さらには学会活動に係る出張移動が中止になり予定していた使用額に差分が生じた。次年度、早々に試薬や消耗品の購入手配を進める。
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