2023 Fiscal Year Annual Research Report
LUBACを足場とした新たな細胞制御機構とその破綻に伴う疾患発症
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21K06873
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
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Principal Investigator |
及川 大輔 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 直鎖状ユビキチン鎖 / NF-kB / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、NF-kBシグナルや細胞死の新たな制御因子として直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。申請者の所属研究室では、直鎖状ユビキチン鎖を産生する唯一のユビキチンリガーゼ(E3)複合体としてLUBACを同定し、炎症応答の制御、各種関連疾患の発症に至る一連の研究を世界に先駆けて報告して来た。本研究では、申請者が独自に見出した新規LUBAC関連因子(OTUD1、DZIP3)に着目し、それらがLUBACと協調してNF-kBシグナルや細胞死を制御する分子基盤を解明すると共に、その破綻がどのような疾患の発症に繋がるかを明らかにする。
主な研究実績として、各種細胞株におけるOTUD1遺伝子ノックアウトが、炎症性サイトカインによるNF-kB活性化を亢進させる事を見出した。また、OTUD1-KO細胞ではRIP1非依存なアポトーシス(RIA)やネクロプトーシスが亢進する一方、RIP1依存なアポトーシス(RDA)は抑制された。さらに、OTUD1は酸化ストレス応答の制御因子として知られるKEAP1と結合し、KEAP1のK63ユビキチン鎖を切断する可能性を見出した。実際、Otud1-KO細胞では、各種刺激に伴う活性酸素(ROS)の産生が亢進し、これらはROSスカベンジャーの添加によりキャンセルされた。同様の細胞死やROS産生の亢進は、Otud1-KOマウスにおける急性肝炎モデルやDSS誘導性大腸炎モデルにおいても認められ、各種病態モデルに脆弱であった。これらの結果を纏め、複数の筆頭著者論文(Cell Death Dis. 2022; Antioxidants. 2023)を発表した。
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[Presentation] Gordon Holmes syndrome and SCA17-DI: pathologic features of 2 patients with Huntington-like disorder2023
Author(s)
Saito R, Tada Y, Oikawa D, Sato Y, Iwanaga K, Satoh A, Seto M, Kume K, Ueki N, Nakashima M, Hayashi S, Toyoshima Y, Tokunaga F, Kawakami H, Kakita A.
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Gordon Holmes syndrome and SCA17-DI: pathologic features of 2 patients with Huntington-like disorder2023
Author(s)
Saito R, Tada Y, Oikawa D, Sato Y, Iwanaga K, Satoh A, Seto M, Kume K, Ueki N, Nakashima M, Hayashi S, Toyoshima Y, Tokunaga F, Kawakami H, Kakita A.
Organizer
第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会合同大会
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