2022 Fiscal Year Research-status Report
新規家族性乳がん感受性遺伝子の同定と既知原因遺伝子のVUSリスク評価法の確立
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21K07125
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
松下 洋輔 徳島大学, 先端酵素学研究所, 助教 (70634450)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 乳がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦の乳がん罹患率は年々増加傾向にあり, 11人に1人の女性が生涯で乳がんにかかるとされている. そのうち家族性乳がんは全乳がんの約15%と推定され, この約1/3, すなわち全乳がんの約5%が遺伝性乳がんと示唆されている. これまで家族性乳がんの原因遺伝子として同定されたBRCA1/2遺伝子に生殖細胞系列変異を有する遺伝性乳癌・卵巣癌症候群 (HBOC) の患者の乳がんの生涯リスクは40-80%と非常に高いことが明らかになっている. また, 他の遺伝性疾患と同様, 家族性乳癌卵巣癌の中で単一遺伝子疾患の原因遺伝子として, 高度易罹患性から低度易罹患性遺伝子群が同定・分類された. しかしながら全体の51%が未同定の易罹患性遺伝子と推測されており, それらの解明と新たな治療戦略が課題である. これまでの家族性乳がん24家系84人の生殖細胞系列の全エキソーム解析 (WES) から, 同一もしくは複数の家系内での罹患者と非罹患者での分離, 家系内集積性の解析, さらにはデータベースを用いたリスク予測や, がんにおける各遺伝子の機能を探索し, ６つの遺伝子まで絞り込んでいる. 今年度はこの中でも一つの遺伝子 (GeneA) に関して機能解析を行うことで, 新規原因遺伝子としての妥当性を評価した. 一方, 近年のNGS解析の増加に伴い機能への影響が不明な遺伝子変異 (VUS) の解釈が問題となっている. 昨年度はBRCA1で見出されたVUSは相同組換え修復 (HDR) 能を保持していることを報告したが, 今年度はGeneAが見出された家系内で同定された, BRCA1の結合分子であるBARD1のHDRを検討した. その結果, BARD1のVUSもHDR能を保持していたことから, 本家系内では影響がないものと判断した.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの家族性乳がん24家系84人の生殖細胞系列の全エキソーム解析 (WES) から新規乳がん感受性候補遺伝子として絞り込んだGeneAに関して, さらなる機能解析を進めた. GeneAは相互作用分子と結合することでその機能を制御していることが報告されている. そのため, GST pull down assayを用いてGeneAの野生型とGeneA変異体における結合能について検討した. その結果, GeneA野生型は相互作用分子との結合が確認できたのに対し, GeneA変異体はその結合が認められなかったことから, その制御機構を消失していることが明らかになった.
また, BARD1にはHDR活性だけでなく, ユビキチンリガーゼとしての機能も報告されているため, 見出された変異体における影響も検討した. その結果, ユビキチンリガーゼ活性においてもBARD1野生型と変異型では違いが認められなかったため, この家系内ではほとんどBARD1の影響はないと推測される.
以上のことからおおむね順調に進展している.
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| Strategy for Future Research Activity |
新規乳がん感受性遺伝子のバリアントの機能解析を引き続き続けていく. さらに生殖細胞系列に変異をもつがん抑制遺伝子は, LOHが起こることで癌化に繋がることも報告されているため, 候補遺伝子におけるLOHの有無を検証するとともに, 発現量も確認していく. また, 候補遺伝子のプロモーター領域を解析することで発現における制御機構も検討する.
さらに本WES解析ではBRCA2におけるVUSも同定されているため, BRCA1と同様HDR活性を評価していく.
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| Causes of Carryover |
今年度もサンプリングは継続していたが, コロナ禍での非罹患者が病院へ通院することが難しかったためなど, 新しい家系サンプリングが難しい状況が続いていたため, 新しい全エクソーム解析が実施できなかった. そのため, 次年度使用額が生じる結果となった. 翌年度分として請求した研究費と合わせて, 新たな全エクソーム解析や新規感受性遺伝子の機能解析, VUSの評価のために使用していく予定である.
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