2021 Fiscal Year Research-status Report
ミトコンドリア病新規治療法の開発：イノシンとフェブキソスタットによるATP増強
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21K07807
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
三牧 正和 帝京大学, 医学部, 教授 (40392419)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア病 / ATP / プリンヌクレオチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリア病は先天代謝異常症の中でも頻度の高い疾患だが、未だ根本的治療法が存在しない難病である。その主病態は細胞内小器官であるミトコンドリアが担うATP産生障害にあり、あらゆる臓器のエネルギー不足が多彩な症状をもたらす。我々は細胞質のプリンヌクレオチドのサルベージ経路に着目し、既存薬のイノシンと高尿酸血症治療薬フェブキソスタットの同時投与でATP産生を増強する治療法開発を目指している。
当研究室では、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)を用いて細胞内のプリン体16種（アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、尿酸、アデノシン、グアノシン、イノシン、キサントシン、AMP、ADP、ATP、GMP、GDP、GTP、IMP）の濃度を測定しているが、ヒト線維芽細胞や筋芽細胞を用いた測定系の最適化を行った。これにより、ミトコンドリア病患者由来細胞におけるATPを含むプリン体を網羅的に評価できるようになり、さらに患者細胞に薬物を添加した際の、上記サルベージ回路に関わるプリンヌクレオチドの動態を評価することができるようになった。令和3年度は呼吸鎖酵素の活性とATP産生能の低下が証明されているミトコンドリア関連遺伝子変異を有する患者由来の線維芽細胞、筋芽細胞を用いて、細胞内プリン体の濃度をHPLCで測定した。患者数の最も多いMELASのmtDNAの3243位の点変異（m.3243A>G）、小児期発症のミトコンドリア病でMELASとともに多いLeigh症候群の原因となるm8993T>G変異を有する患者由来の培養細胞について解析した。プリン代謝動態や細胞内ATP量について正常細胞と比較して差異を見出している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究室の人員変更や、HPLC機器の不調があり、予定していた測定の一部を行うことができなかった。令和4年度には体制が再整備できる見通しである。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度に確立した測定系については、研究助手に加えて大学院生等の研究スタッフにも習熟してもらい、研究推進に遅滞が生じないような体制を整備していく。
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| Causes of Carryover |
研究助手の体調不良あり人件費や消耗品購入費が予定より圧縮された。翌年度には必要額が増加する見込みである。
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[Journal Article] Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency2021
Author(s)
Kuwajima Mari、Kojima Karin、Osaka Hitoshi、Hamada Yusuke、Jimbo Eriko、Watanabe Miyuki、Aoki Shiho、Sato-Shirai Ikuko、Ichimoto Keiko、Fushimi Takuya、Murayama Kei、Ohtake Akira、Kohda Masakazu、Kishita Yoshihito、Yatsuka Yukiko、Uchino Shumpei、Mimaki Masakazu、et.al.
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism Reports
Volume: 29
Pages: 100809～100809
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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